Los fármacos liposolubles atraviesan la barrera hematoencefálica más fácilmente que los hidrosolubles. La penetración de fármacos ácidos y básicos depende de la solubilidad lipídica de las moléculas unidas.
Si un fármaco es muy polar, no atraviesa fácilmente la barrera hematoencefálica. Esto se debe a que los fármacos muy polares tienen concentraciones más bajas de moléculas unidas. Por ejemplo, la anfetamina (base) penetra más fácilmente que la adrenalina (ácido), ya que tiene menos grupos polares.
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