Dulaglutide et résultats cardiovasculaires dans le diabète de type 2 (REWIND) : un essai randomisé en double aveugle contrôlé par placebo

Contexte :

• évaluer l'effet du dulaglutide, agoniste des récepteurs du GLP-1, sur les événements cardiovasculaires indésirables majeurs lorsqu'il est ajouté aux régimes antihyperglycémiques existants chez les personnes atteintes de diabète de type 2 avec ou sans antécédents de maladie cardiovasculaire et avec un large éventail de contrôle glycémique.

Méthodologie :

• Un essai multicentrique, randomisé, en double aveugle et contrôlé par placebo a été réalisé sur 371 sites dans 24 pays.
  • Des hommes et des femmes âgés d'au moins 50 ans, atteints de diabète de type 2 et présentant un antécédent de maladie cardiovasculaire ou des facteurs de risque cardiovasculaire, ont été répartis de manière aléatoire (1:1) entre une injection sous-cutanée hebdomadaire de dulaglutide (1,5 mg) et un placebo.
  • tous les investigateurs et les participants n'ont pas été informés de l'affectation du traitement
  • le résultat principal était la première occurrence du critère composite d'infarctus du myocarde non fatal, d'accident vasculaire cérébral non fatal ou de décès de cause cardiovasculaire (y compris de cause inconnue), qui a été évalué dans la population en intention de traiter.

Résultats :

• Entre le 18 août 2011 et le 14 août 2013, 9901 participants (âge moyen 66,2 ans [SD 6,5], HbA1c médiane 7,2% [IQR 6,6-8,1], 4589 [46,3%] femmes) ont été recrutés et assignés de manière aléatoire à recevoir du dulaglutide (n=4949) ou un placebo (n=4952).
• au cours d'un suivi médian de 5,4 ans (IQR 5,1-5,9), le principal critère de jugement composite est apparu chez 594 (12,0 %) participants à un taux d'incidence de 2,4 pour 100 personnes-années dans le groupe dulaglutide et chez 663 (13,4 %) participants à un taux d'incidence de 2,7 pour 100 personnes-années dans le groupe placebo (rapport de risque [HR] 0,88, IC à 95 % 0,79-0,99 ; p = 0,026).
  • nombre nécessaire à traiter (NNT) = 71
• la mortalité toutes causes confondues n'a pas différé entre les groupes (536 [10,8 %] dans le groupe dulaglutide contre 592 [12,0 %] dans le groupe placebo ; HR 0,90, 95 % CI 0,80-1,01 ; p=0,067). 2347 (47.4%)
• participants assignés au dulaglutide ont signalé un événement indésirable gastro-intestinal au cours du suivi, contre 1687 (34,1 %) participants assignés au placebo (p<0,0001).

Les auteurs de l'étude ont conclu que "...le dulaglutide pourrait être envisagé pour la gestion du contrôle de la glycémie chez les personnes d'âge moyen et plus âgées atteintes de diabète de type 2 et présentant des antécédents de maladie cardiovasculaire ou des facteurs de risque cardiovasculaire".

Commentaire :

• "Les résultats de REWIND en termes de réduction des MACE (infarctus du myocarde non fatal, accident vasculaire cérébral non fatal ou décès d'origine cardiovasculaire) sont très similaires à ceux observés dans l'essai de sécurité cardiovasculaire du liraglutides (LEADER) (2) :
  • Comparaison entre LEADER et REWIND
    • un résultat primaire a été obtenu chez un nombre significativement moins élevé de patients dans le groupe liraglutide (608 sur 4668 patients [13,0 %]) que dans le groupe placebo (694 sur 4672 [14,9 %]) (rapport de risque, 0,87 ; intervalle de confiance à 95 % [IC], 0,78 à 0,97 ; P<0,001 pour la non-infériorité ; P=0,01 pour la supériorité), avec une réduction de 13 % de la MACE sur une durée médiane de suivi de 3,8 ans.
    • Ceci est très similaire à la réduction de 12 % de la MACE dans l'étude REWIND, obtenue sur une médiane de 5,4 ans, mais avec une valeur P moins importante de 0,026.
    • les bénéfices cardiovasculaires observés dans les essais sur le GLP-1 sont devenus apparents entre 12 et 18 mois après le début des essais, de sorte que la durée plus longue de REWIND par rapport à LEADER devrait, en termes simples, montrer plus de bénéfices en termes de réduction des MACE.
  • REWIND versus SUSTAIN-6
    • Dans l'étude SUSTAIN-6, on a observé une réduction beaucoup plus importante des MACE dans le groupe de traitement actif par rapport au placebo, de l'ordre de 26 % (p<0,001 pour la non-infériorité, le test de supériorité par rapport au placebo n'étant pas spécifié), sur une durée médiane de l'étude de 2,1 ans seulement.
    • REWIND : faible proportion de personnes (31,5 %) ayant déjà souffert d'une maladie cardiovasculaire, proportion relativement élevée de femmes (46,3 %) ; dans l'étude SUSTAIN-6, 83 % des patients avaient une maladie cardiovasculaire et 41,1 % étaient des femmes.
• Les résultats de l'étude REWIND ont renforcé les preuves du bénéfice de la réduction du risque cardiovasculaire par l'utilisation des GLP-1 chez les patients atteints de diabète de type 2. Les résultats semblent, du moins superficiellement, similaires à ceux de l'étude LEADER, et ne montrent pas le même niveau de réduction de la MACE que celui observé dans l'étude SUSTAIN-6, qui s'est produite dans un laps de temps significativement plus court. Cependant, lorsqu'on compare les populations étudiées dans REWIND et SUSTAIN-6, il faut noter que REWIND incluait une proportion relativement faible de personnes ayant déjà souffert d'une maladie cardiovasculaire (31,5 %) par rapport à la proportion observée dans SUSTAIN-6 (83 % de personnes ayant déjà souffert d'une maladie cardiovasculaire), de sorte qu'une comparaison directe des résultats de ces essais n'est pas évidente " (2).

Référence :

• Gerstein HC et al. Dulaglutide and cardiovascular outcomes in type 2 diabetes (REWIND) : a double-blind, randomised placebo-controlled trial. Lancet. 2019 Jul 13;394(10193):121-130.
• Commentaire personnel - Dr J McMorran, rédacteur en chef, GPnotebook (17/11/19).