Metformine et carence en vitamine B12

Des études ont examiné les patients ambulatoires prenant des biguanides (metformine, phenformine) pour détecter une éventuelle carence en B12.

• Trente pour cent des 46 patients sous biguanide ont développé une malabsorption de la vitamine B12, qui s'est résorbée dans la moitié des cas à l'arrêt du traitement, mais il est imprudent de supposer que la malabsorption de la vitamine B12 au cours d'un traitement par biguanide disparaîtra invariablement à l'arrêt du traitement ; la question de savoir si la malabsorption persistante est due à une défaillance spontanée de la sécrétion du facteur intrinsèque ou à un effet permanent du médicament doit faire l'objet d'études plus approfondies (1).

Mécanisme de la carence en B12 chez les patients diabétiques sous biguanide (2)

• Les diabétiques peuvent avoir un transit intestinal lent, ce qui entraîne une prolifération bactérienne et une malabsorption de la B12.
  • cependant, la metformine ne modifie pas le temps de transit oral-caecal
  • aucune preuve de prolifération bactérienne liée à la metformine dans un essai contrôlé (2)
• L'absorption du complexe B12-facteur intrinsèque par les récepteurs membranaires des cellules iléales est connue pour être dépendante du calcium, et la metformine affecte l'action membranaire dépendante du calcium.
  • la carence en B12 qui en résulte peut être inversée par l'administration de calcium, ce qui semble être le mécanisme le plus clair (2).

La metformine et l'anémie (3) :

• une étude a évalué l'association entre l'utilisation de la metformine et le risque d'anémie chez les diabétiques de type 2, ainsi que son évolution dans le temps, dans le cadre d'un essai contrôlé randomisé (ECR) et de données issues de la population réelle (3)
• l'étude a examiné les données de deux essais contrôlés randomisés et les données de la population en situation réelle
  • l'anémie a été définie comme une mesure de l'hémoglobine <11 g/dL
    • dans les ECR A Diabetes Outcome Progression Trial (ADOPT ; n=3 967) et UK Prospective Diabetes Study (UKPDS ; n=1 473), la régression logistique a été utilisée pour modéliser le risque d'anémie et des modèles mixtes non linéaires pour l'évolution des paramètres hématologiques
    • dans la population d'observation Genetics of Diabetes Audit and Research in Tayside Scotland (GoDARTS) (n=3 485), l'analyse des défaillances en temps discret a été utilisée pour modéliser l'effet de l'exposition cumulative à la metformine sur le risque d'anémie.
  • Dans l'étude ADOPT, par rapport aux sulfonylurées, le rapport de cotes (RC) (IC à 95 %) pour l'anémie était de 1,93 (1,10, 3,38) pour la metformine et de 4,18 (2,50, 7,00) pour les thiazolidinediones.
    • dans l'étude ADOPT, l'hémoglobine et l'hématocrite ont chuté après l'instauration de la metformine au bout de 6 mois, et n'ont plus diminué après 3 ans.
  • dans l'étude UKPDS, par rapport au régime, l'OR (IC 95 %) était de 3,40 (1,98, 5,83) pour la metformine, de 0,96 (0,57, 1,62) pour les sulfonylurées et de 1,08 (0,62, 1,87) pour l'insuline.
    • dans l'étude UKPDS, le taux d'hémoglobine a baissé après 3 ans dans le groupe metformine par rapport aux autres traitements
    • aux 6e et 9e années, l'hémoglobine a diminué dans tous les groupes de traitement, aucune différence plus importante n'ayant été observée dans le groupe metformine
  • dans l'étude GoDARTS, chaque 1 g/jour d'utilisation de metformine a été associé à un risque annuel d'anémie plus élevé de 2
    • dans l'étude GoDARTS, parmi les personnes ayant développé une anémie dans le groupe exposé à la metformine par rapport au groupe non exposé à la metformine, l'anémie microcytaire était plus fréquente (12,1 % contre 7,3 %) et l'anémie macrocytaire moins fréquente (7,6 % contre 12,3 %), ce qui suggère que l'anémie microcytaire n'est pas causée par un facteur de risque de la metformine.
      anémie n'est pas causée par une carence en B12.
• L'étude a conclu que "L'utilisation de la metformine est associée à un risque précoce d'anémie chez les personnes atteintes de diabète de type 2, un résultat cohérent dans deux essais cliniques randomisés et reproduit dans une étude en situation réelle. Le mécanisme de cette chute précoce de l'hémoglobine est incertain, mais compte tenu du temps écoulé, il est peu probable qu'elle soit due à une carence en vitamine B12 uniquement".
  • il semble peu probable que le mécanisme de ces changements précoces dans l'Hb soit secondaire à une carence en B12, car les individus devraient avoir suffisamment de B12 stockée pour durer entre 2 et 5 ans.
  • la principale limite des études rapportées est l'absence de mesure de la B12 et l'absence d'autres données permettant d'identifier un mécanisme de médiation de la réduction précoce de l'hémoglobine causée par le traitement à la metformine.

Référence :

• (1) Adams JF, Clark JS, Ireland JT, Kesson CM, Watson WS. Malabsorption of vitamin B12 and intrinsic factor secretion during biguanide therapy. Diabetologia. 1983 Jan;24(1):16-8. doi : 10.1007/BF00275941.
• (2) Bauman WA, Shaw S, Jayatilleke E, Spungen AM, Herbert V. Increased intake of calcium reverses vitamin B12 malabsorption induced by metformin. Diabetes Care. 2000 Sep;23(9):1227-31. doi : 10.2337/diacare.23.9.1227.
• (3) Donnelly LA, Dennis JM, Coleman RL, Sattar N, Hattersley AT, Holman RR, Pearson ER. Risk of Anemia With Metformin Use in Type 2 Diabetes : A MASTERMIND Study. Diabetes Care. 2020 Oct;43(10):2493-2499. doi : 10.2337/dc20-1104.