Pioglitazone après un accident vasculaire cérébral ischémique ou une attaque ischémique transitoire chez des patients présentant une résistance à l'insuline - essai IRIS

Pioglitazone après un accident vasculaire cérébral ischémique ou un accident ischémique transitoire - Étude IRIS (Insulin Resistance Intervention after Stroke)

• Les patients ayant subi un accident vasculaire cérébral ischémique ou un accident ischémique transitoire (AIT) sont exposés à un risque accru d'événements cardiovasculaires futurs malgré les thérapies préventives actuelles. L'identification de la résistance à l'insuline comme facteur de risque d'accident vasculaire cérébral et d'infarctus du myocarde a soulevé la possibilité que la pioglitazone, qui améliore la sensibilité à l'insuline, puisse être bénéfique pour les patients atteints d'une maladie cérébrovasculaire.
  
  
• essai multicentrique en double aveugle
  • 3876 patients ayant subi récemment un accident vasculaire cérébral ischémique ou un AIT ont été assignés au hasard à recevoir soit de la pioglitazone (dose cible, 45 mg par jour), soit un placebo.
  • Les patients éligibles n'étaient pas diabétiques mais présentaient une résistance à l'insuline sur la base d'un score supérieur à 3,0 sur l'indice HOMA-IR (Homeostasis Model Assessment of Insulin Resistance).
  • l'issue primaire était l'accident vasculaire cérébral ou l'infarctus du myocarde fatal ou non fatal
  • pioglitazone (titrée de 15 mg/jour à la dose cible de 45 mg une fois par jour sur 12 semaines) vs. placebo
    • la dose journalière médiane était comprise entre 29 et 40 mg/jour. La titration de la dose de pioglitazone a été ajustée en cas d'aggravation des symptômes d'œdème, d'essoufflement, de myalgie ou de prise de poids excessive. La pioglitazone a été arrêtée en cas : a) d'hypertension, b) de troubles vésicaux, c) de .2 fractures à faible énergie. Les patients ont été contactés tous les 4 mois pendant 5 ans.
      
      
• Au bout de 4,8 ans, une issue primaire était survenue chez 175 des 1939 patients (9,0 %) du groupe pioglitazone et chez 228 des 1937 (11,8 %) du groupe placebo (rapport de risque dans le groupe pioglitazone, 0,76 ; intervalle de confiance à 95 % [IC], 0,62 ; intervalle de confiance dans le groupe placebo, 0,65 ; intervalle de confiance dans le groupe placebo, 0,75).
  intervalle de confiance [IC], 0,62 à 0,93 ; P = 0,007).
  • un diabète est apparu chez 73 patients (3,8 %) et 149 patients (7,7 %), respectivement (rapport de risque, 0,48 ; IC à 95 %, 0,33 à 0,69 ; P<0,001)
  • il n'y a pas eu de différence significative entre les groupes en ce qui concerne la mortalité toutes causes confondues (rapport de risque, 0,93 ; IC à 95 %, 0,73 à 1,17 ; P = 0,52)
  • la pioglitazone a été associée à une plus grande fréquence de prise de poids supérieure à 4,5 kg que le placebo (52,2 % vs. 33,7 %, P<0,001), d'œdème (35,6 % vs. 24,9 %, P<0,001) et de fracture osseuse nécessitant une intervention chirurgicale ou une hospitalisation (5,1 % vs. 3,2 %, P = 0,003).
    
    
• dans cet essai portant sur des patients non diabétiques présentant une résistance à l'insuline et des antécédents récents d'accident vasculaire cérébral ischémique ou d'AIT, le risque d'accident vasculaire cérébral ou d'infarctus du myocarde était plus faible chez les patients ayant reçu la pioglitazone que chez ceux ayant reçu le placebo. La pioglitazone a également été associée à un risque plus faible de diabète, mais à des risques plus élevés de prise de poids, d'œdème et de fracture.

Points clés :

• pour 100 patients ayant des antécédents récents d'accident vasculaire cérébral (AVC) ou d'accident ischémique transitoire (AIT) et présentant une résistance à l'insuline, mais PAS de diabète, l'administration quotidienne de 45 mg de pioglitazone pendant environ 5 ans entraînera une réduction d'environ 3 cas d'AVC ou d'IM, et une réduction d'environ 3 cas de diabète.
  • 3 cas d'accident vasculaire cérébral ou d'infarctus du myocarde en moins,
  • 4 cas de diabète en moins,
  • 2 cas supplémentaires de fracture osseuse grave,
  • 7 cas supplémentaires de prise de poids > 13,6 kg,
  • et 11 cas supplémentaires d'œdème (Note - les personnes présentant divers degrés d'insuffisance cardiaque, d'œdème de piqûre, etc. ont été exclues).

Commentaire :

• Les résultats de l'essai IRIS contrastent avec les conclusions de deux essais portant sur des patients atteints de diabète de type 2.
  • Essai clinique prospectif de la pioglitazone sur les événements macrovasculaires (PROactive)
    • Le taux de décès, d'infarctus du myocarde, d'accident vasculaire cérébral, de syndrome coronarien aigu, de chirurgie vasculaire ou d'amputation n'était pas significativement plus faible chez les patients du groupe pioglitazone que chez ceux du groupe placebo.
  • Étude BARI-2D (Bypass Angioplasty Revascularization Investigation 2 Diabetes)
    • le taux de décès, d'AVC ou d'infarctus du myocarde n'était pas significativement plus faible chez les patients recevant de la rosiglitazone et de la metformine (stratégie d'épargne insulinique) que chez ceux recevant de l'insuline et une sulfonylurée (stratégie d'apport d'insuline).
• cependant, les résultats de l'étude IRIS sont cohérents avec les résultats d'un critère secondaire de l'étude PROactive (à savoir que les taux de décès, d'infarctus du myocarde ou d'accident vasculaire cérébral étaient significativement plus faibles avec la pioglitazone qu'avec le placebo) et avec les résultats d'études montrant un effet favorable de la pioglitazone sur la progression de l'athérosclérose subclinique chez les patients diabétiques et non diabétiques.

Référence :

• Kernan WN, Viscoli CM, Furie KL, Young LH, Inzucchi SE, Gorman M, et al ; IRIS Trial Investigators. Pioglitazone after Ischemic Stroke or Transient Ischemic Attack (Pioglitazone après un accident vasculaire cérébral ischémique ou un accident ischémique transitoire). N Engl J Med. 2016 Feb 17.
• Dormandy JA, et al. Secondary prevention of macrovascular events in patients with type 2 diabetes in the PROactive Study. (PROspective pioglitAzone Clinical Trial in macroVascular Events) : a RCT. Lancet. 2005 ; 366 : 1279-1289.