Thiazolidinediones

Les thiazolidinediones sont une classe de médicaments qui inversent la résistance à l'insuline observée dans le diabète de type 2 (1,2,3,4). Deux médicaments de cette classe ont été homologués, la rosiglitazone et la pioglitazone. Cependant, l'utilisation de la rosiglitazone n'est plus conseillée car ses avantages ne l'emportent plus sur ses risques (5).

L'effet des thiazolidinediones est médié par l'activation d'un régulateur de transcription appelé récepteur gamma activé par les proliférateurs de peroxysomes (PPAR-gamma). Cette action module l'adipogenèse et le métabolisme des glucides dans les adipocytes et les muscles squelettiques.

Effets indésirables des glitazones :

• les essais cliniques menés avec la pioglitazone et la rosiglitazone n'ont pas révélé d'hépatotoxicité grave, mais il est conseillé de surveiller les tests de la fonction hépatique (voir le menu).
• les principaux effets indésirables comprennent la prise de poids (environ 5 %, soit 3,5 kg sur 6 mois)
• rétention d'eau et œdème des jambes (environ 5 %)
• vertiges, maux de tête, fatigue et hypoglycémie (uniquement en cas d'association avec une sulfonylurée) ont également été rapportés avec les deux médicaments en traitement combiné.
• d'autres effets ont été signalés avec la pioglitazone, notamment des troubles visuels, des arthralgies, une impuissance, des flatulences, une protéinurie, une hématurie, et avec la rosiglitazone, des troubles gastro-intestinaux, des éruptions cutanées, des paresthésies, une dyspnée, des éruptions cutanées, une alopécie et une thrombocytopénie.
• la rosiglitazone et la pioglitazone pouvant provoquer une rétention d'eau susceptible d'exacerber ou de précipiter une insuffisance cardiaque, ces médicaments doivent être évités chez les patients présentant une insuffisance cardiaque actuelle ou des antécédents d'insuffisance cardiaque - il convient de noter que tous les patients prenant l'une ou l'autre des glitazones doivent être surveillés pour déceler les signes d'insuffisance cardiaque
• œdème maculaire - des cas d'apparition et d'aggravation d'œdème maculaire ont été rapportés chez des patients traités par la rosiglitazone. Il a été rapporté que "dans certains cas, l'œdème maculaire a disparu ou s'est amélioré après l'arrêt du traitement et dans un cas, l'œdème maculaire s'est résorbé après une réduction de la dose"(2).
• risque de fracture - une méta-analyse a montré que la rosiglitazone et la pioglitazone doublaient approximativement le risque de fractures (site non spécifié) chez les femmes, mais pas chez les hommes (3)
• risque cardiovasculaire - une méta-analyse a mis en évidence l'utilisation de la rosiglitazone et l'augmentation du risque d'infarctus du myocarde (4) - pour plus de détails, voir l'article en lien.

Quelques conseils actualisés concernant la pioglitazone (5) :

• La pioglitazone est contre-indiquée chez les patients souffrant d'insuffisance cardiaque ou ayant des antécédents d'insuffisance cardiaque. Les patients doivent être surveillés pour détecter tout signe ou symptôme d'insuffisance cardiaque, de prise de poids ou d'œdème, en particulier ceux dont la réserve cardiaque est réduite et lorsque la pioglitazone est utilisée en association avec l'insuline.
  
  
• La pioglitazone doit être interrompue en cas de détérioration de l'état cardiaque.
  
  
• La pioglitazone est contre-indiquée chez les patients atteints de cancer de la vessie ou ayant des antécédents de cancer de la vessie, ou chez les patients présentant une hématurie macroscopique non explorée. Les facteurs de risque de cancer de la vessie (âge, antécédents de tabagisme, exposition à certains agents professionnels ou de chimiothérapie ou radiothérapie antérieure dans la région pelvienne) doivent être évalués avant l'instauration de la pioglitazone, et toute hématurie macroscopique doit être examinée.
  
  
• Compte tenu des risques liés à l'âge (en particulier cancer de la vessie, fractures et insuffisance cardiaque), l'équilibre entre les bénéfices et les risques doit être soigneusement examiné avant et pendant le traitement chez les personnes âgées. Après l'instauration du traitement par la pioglitazone, les patients doivent être revus après trois à six mois pour évaluer l'adéquation de la réponse au traitement (par exemple, la réduction de l'HbA1c).
  
  
• Chez les patients qui ne présentent pas de réponse adéquate, la pioglitazone doit être interrompue. Compte tenu des risques potentiels d'un traitement prolongé, les prescripteurs doivent confirmer, lors des examens de routine ultérieurs, que le bénéfice de la pioglitazone est maintenu.

La rosiglitazone a été retirée au Royaume-Uni (6) :

• le Comité européen des médicaments à usage humain a recommandé la suspension des autorisations de mise sur le marché du médicament dans toute l'Union européenne
• la Commission britannique des médicaments à usage humain (CHM) a examiné les données disponibles et a conclu que la rosiglitazone présentait un risque cardiovasculaire accru. Il n'a pas été possible d'identifier des mesures supplémentaires qui réduiraient le risque cardiovasculaire ou d'identifier une population de patients chez qui les bénéfices continuent de l'emporter sur les risques.
• Le CHM a donc conclu que les bénéfices de la rosiglitazone ne l'emportent plus sur ses risques.

Il convient toutefois de noter que la Food and Drug Administration (FDA) des États-Unis a annoncé (7) :

• La Food and Drug Administration (FDA) a déterminé que les données récentes concernant les médicaments contenant de la rosiglitazone, tels que Avandia, Avandamet, Avandaryl et les génériques, ne montrent pas de risque cardiaque accru, ne montrent pas de risque accru de crise cardiaque par rapport aux médicaments standard contre le diabète de type 2 que sont la metformine et les sulfonylurées. En conséquence, nous demandons la levée des restrictions de prescription et de délivrance des médicaments à base de rosiglitazone mises en place en 2010. Cette décision repose sur l'examen des données d'un vaste essai clinique à long terme et est étayée par une réévaluation complète des données effectuée par des experts externes, le Duke Clinical Research Institute.

Glitazones et prévention des récidives d'AVC/AIT (8) :

• une revue systématique a conclu que "...les agonistes du récepteur gamma activé par les proliférateurs de peroxysomes réduisent probablement les accidents vasculaires cérébraux récurrents et les événements totaux de décès cardiovasculaires, d'infarctus du myocarde non mortels ou d'accidents vasculaires cérébraux non mortels, et peuvent améliorer la sensibilité à l'insuline et la stabilisation des plaques carotidiennes. Leurs effets sur les événements indésirables sont incertains. Nos conclusions doivent être interprétées avec prudence compte tenu du petit nombre et de la qualité des études incluses. D'autres ECR bien conçus, en double aveugle et portant sur des échantillons importants sont nécessaires pour évaluer l'efficacité et la sécurité des PPAR-gamma-agonistes dans la prévention secondaire de l'AVC et des événements vasculaires connexes chez les personnes ayant subi un AVC ou un AIT. .."

Référence :

1. Drug and Therapeutics Bulletin (2001), 39 (9), 65-8.
2. GSK (20/12/05). Rapports d'œdème maculaire chez des patients prenant de la rosiglitazone.
3. 1. Loke YK, et al. Long-term use of thiazolidinediones and fractures in type 2 diabetes : a meta-analysis. CMAJ 2009;180(1).
4. Nissen SE, Wolski K. Effect of Rosiglitazone on the Risk of Myocardial Infarction and Death from Cardiovascular Causes. N Engl J Med. 2007
5. Bulletin MeReC (2012);22;5
6. MRHA (septembre 2010). Rosiglitazone.
7. FDA Drug Safety Communication - Rosiglitazone (25 novembre 2013).
8. Liu J, Wang LN.Peroxisome proliferator-activated receptor gamma agonists for preventing recurrent stroke and other vascular events in people with stroke or transient ischaemic attack. Cochrane Database Syst Reviews 08 octobre 2019.