Semaglutide oral et résultats cardiovasculaires chez les patients atteints de diabète de type 2
La sécurité cardiovasculaire du semaglutide oral a été étudiée dans l'étude PIONEER-6.
- Cette étude a évalué les résultats cardiovasculaires du sémaglutide oral en prise unique quotidienne dans le cadre d'un essai randomisé, en double aveugle, contrôlé par placebo et axé sur les événements, impliquant des patients à haut risque cardiovasculaire (âge >=50 ans avec maladie cardiovasculaire ou maladie rénale chronique établie, ou âge >=60 ans avec facteurs de risque cardiovasculaire uniquement).
- le principal critère d'évaluation dans une analyse temps-événement était la première occurrence d'un événement cardiovasculaire indésirable majeur (décès de cause cardiovasculaire, infarctus du myocarde non mortel ou accident vasculaire cérébral non mortel)
- l'essai a été conçu pour exclure un excès de risque cardiovasculaire de 80 % par rapport au placebo (marge de non-infériorité de 1,8 pour la limite supérieure de l'intervalle de confiance à 95 % pour le rapport de risque du résultat primaire).
Résultats de l'étude :
- au total, 3183 patients ont été assignés de manière aléatoire à recevoir du semaglutide oral ou un placebo (1)
- les patients étaient majoritairement des hommes (2176 patients, 68,4 %), et 2695 patients (84,7 %) étaient âgés de 50 ans ou plus et souffraient d'une maladie cardiovasculaire ou d'une maladie rénale chronique établie
- l'âge moyen des patients était de 66 ans ; 2 695 patients (84,7 %) étaient âgés de 50 ans ou plus et souffraient d'une maladie cardiovasculaire ou d'une maladie rénale chronique
- la durée médiane de participation à l'essai était de 15,9 mois
- le résultat principal était le temps écoulé entre la randomisation et la première manifestation d'un événement cardiovasculaire indésirable majeur, un composite de décès de causes cardiovasculaires (y compris les causes de décès indéterminées), d'infarctus du myocarde non fatal ou d'accident vasculaire cérébral non fatal.
- Des événements cardiovasculaires indésirables majeurs sont survenus chez 61 des 1591 patients (3,8 %) du groupe semaglutide oral et chez 76 des 1592 (4,8 %) du groupe placebo (rapport de risque, 0,79 ; intervalle de confiance à 95 % [IC], 0,57 à 1,11 ; P<0,001 pour la non-infériorité).
- l'essai n'a pas atteint la signification statique de la supériorité pour le critère d'évaluation principal :
- critère composite de décès de toute cause, d'infarctus du myocarde non fatal ou d'accident vasculaire cérébral non fatal (avec des événements chez 69 des 1591 patients [4,3 %] et 89 des 1592 [5,6 %], respectivement ; rapport de risque, 0,77 ; IC à 95 %, 0,56 à 1,05).
Conclusion :
- L'essai clinique sur les résultats cardiovasculaires a atteint son objectif principal qui était d'exclure un excès de risque cardiovasculaire de 80 % avec le semaglutide oral, confirmant la non-infériorité par rapport au placebo pour le résultat principal (rapport de risque, 0,79 ; IC à 95 %, 0,57 à 1,11). Ces résultats sont cohérents avec ceux d'autres essais publiés sur les résultats cardiovasculaires des agonistes des récepteurs du GLP-1, qui ont tous confirmé l'absence d'excès de risque cardiovasculaire
- contrairement à l'utilisation du semaglutide sous-cutané dans l'étude SUSTAIN-6, l'étude PIONEER-6 n'a pas montré de signification statistique pour le critère d'évaluation principal, à savoir le décès de toute cause, l'infarctus du myocarde non fatal ou l'accident vasculaire cérébral non fatal (2)
- Les auteurs de l'étude ont cependant noté que moins d'événements ont été observés dans notre essai (chez 137 des 3183 patients) que dans SUSTAIN-6 (chez 254 des 3297), ce qui peut expliquer en partie la non-significativité de ce résultat lors de la comparaison entre le semaglutide oral et le semaglutide sous-cutané.
Commentaire éditorial (3) :
- Il s'agissait d'un essai de sécurité cardiovasculaire, tout comme LEADER (liraglutide sous-cutané) et SUSTAIN-6 (semaglutide sous-cutané). Cependant, les études LEADER et SUSTAIN-6 ont également mis en évidence une réduction du risque de survenue du critère d'évaluation principal, à savoir le décès, quelle qu'en soit la cause, l'infarctus du myocarde non fatal ou l'accident vasculaire cérébral non fatal.
- l'absence de réduction du critère principal pour le semaglutide oral par rapport au semaglutide sous-cutané pourrait être le résultat d'un nombre inférieur d'événements, comme l'ont noté les auteurs de l'étude. Cependant, cet essai signifie qu'au moment de la publication de l'essai (août 2019), il existe des preuves de bénéfice en termes de réduction du critère d'évaluation cardiovasculaire combiné (infarctus du myocarde non fatal, accident vasculaire cérébral non fatal, décès toutes causes confondues) pour l'utilisation du semaglutide sous-cutané mais pas du semaglutide oral.
Référence :
- Husain M et al. Oral Semaglutide and Cardiovascular Outcomes in Patients with Type 2. Diabetes N Engl J Med 2019 ; 381:841-851 DOI : 10.1056/NEJMoa1901118
- Marso SP, Bain SC, Consoli A, et al. Semaglutide et résultats cardiovasculaires chez les patients atteints de diabète de type 2. N Engl J Med 2016;375:1834-1844.
- Commentaire éditorial. Dr Jim McMorran, rédacteur en chef, GPnotebook (8 décembre 2020).