Crizanlizumab pour la prévention des crises douloureuses dans la drépanocytose
- La drépanocytose
- se caractérise par la présence d'hémoglobine drépanocytaire (HbS), une hémolyse chronique, des épisodes douloureux récurrents, un dysfonctionnement de plusieurs organes et un décès précoce.
Les épisodes douloureux récurrents (appelés crises douloureuses liées à la drépanocytose ou crises vaso-occlusives)
- sont la première cause de consultation médicale chez les patients atteints de drépanocytose
- On pense qu'ils sont dus à une occlusion vasculaire dans la microcirculation, à une inflammation accrue et à des altérations de la nociception.
- la polymérisation de l'HbS désoxygénée déforme la forme des érythrocytes et conduit à l'aspect "en faucille" associé à la
- vaso-occlusion
- est causée par l'adhésion des érythrocytes drépanocytaires et des leucocytes à l'endothélium, ce qui entraîne une obstruction vasculaire et une ischémie des tissus.
- le degré d'adhésion des érythrocytes drépanocytaires est en corrélation avec la vaso-occlusion et la gravité accrue de la maladie
- les leucocytes activés et adhérents sont probablement à l'origine de la vaso-occlusion dans les veinules collectrices, tandis que les érythrocytes drépanocytaires peuvent contribuer à l'occlusion de vaisseaux plus petits
- les plaquettes peuvent également se lier aux érythrocytes, aux monocytes et aux neutrophiles pour former des agrégats, ce qui contribue aux anomalies du flux sanguin chez les patients atteints de drépanocytose.
- la molécule d'adhésion cellulaire P-sélectine joue un rôle clé dans la pathogenèse d'une crise vaso-occlusive chez les patients atteints de drépanocytose
- le déclenchement d'une vaso-occlusion est un événement complexe impliquant une multitude de molécules
- l'une des molécules impliquées est la P-sélectine, une molécule d'adhésion cellulaire qui est rapidement et chroniquement exprimée à la surface des cellules endothéliales et des plaquettes lorsqu'elles sont activées
- le processus est initié par la P-sélectine
- se trouve dans les granules de stockage des cellules endothéliales et des plaquettes au repos et est rapidement transférée à la membrane cellulaire lors de l'activation de la cellule au cours de processus tels que l'inflammation
- elle est exprimée à la surface de l'endothélium et joue un rôle de médiateur dans le roulement anormal et l'adhésion statique des érythrocytes drépanocytaires à la surface des vaisseaux in vitro
- la translocation de la sélectine P endothéliale à la surface des cellules entraîne l'adhésion rapide des érythrocytes drépanocytaires aux vaisseaux et le développement d'une occlusion vasculaire chez les souris transgéniques atteintes de drépanocytose
- les plaquettes activées se lient aux neutrophiles pour former des agrégats de manière dépendante de la sélectine P chez les souris et les humains atteints de drépanocytose
- les leucocytes sont initialement capturés sur l'endothélium par la P-sélectine et son ligand, la P-sélectine glycoprotéine ligand 1 (PSGL-1)
- l'expression de la PSGL-1 par les leucocytes entraîne également l'adhésion des plaquettes activées aux leucocytes, ce qui conduit à la formation d'agrégats.
Le crizanlizumab est un anticorps monoclonal humanisé qui se lie à la P-sélectine et bloque son interaction avec la glycoprotéine ligand 1 de la P-sélectine (PSGL-1).
- Chez les patients atteints de drépanocytose, le traitement par crizanlizumab a entraîné un taux significativement plus faible de crises douloureuses liées à la drépanocytose que le placebo et a été associé à une faible incidence d'événements indésirables (1,2).
Référence :
- Ataga KI, Kutlar A, Kanter J, et al. Crizanlizumab for the Prevention of Pain Crises in Sickle Cell Disease. N Engl J Med. 2017;376(5):429-439. doi:10.1056/NEJMoa1611770
- Kutlar A, Kanter J, Liles DK, Alvarez OA, Cançado RD, Friedrisch JR, Knight-Madden JM, Bruederle A, Shi M, Zhu Z, Ataga KI. Effet du crizanlizumab sur les crises de douleur dans des sous-groupes de patients atteints de drépanocytose : A SUSTAIN study analysis. Am J Hematol. 2019 Jan;94(1):55-61. doi : 10.1002/ajh.25308. Epub 2018 Nov 25. PMID : 30295335