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Une cause virale a été postulée et certaines épidémies sont apparues après une infection par la grippe ou la varicelle.
Il existe un lien entre le syndrome de Reye et l'administration d'aspirine à des enfants fiévreux, et c'est pour cette complication, bien que rare, que l'aspirine ne doit pas être administrée aux enfants de moins de 12 ans. Le Comité de sécurité des médicaments du Royaume-Uni recommande également d'éviter d'administrer de l'aspirine aux enfants âgés de 12 à 15 ans s'ils sont fiévreux (1).
Dans les cas familiaux, il peut y avoir un lien avec des erreurs innées du métabolisme des graisses et des protéines.
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