Étude de terrain

Les effets d'un traitement à long terme au fénofibrate sur les événements cardiovasculaires chez 9795 personnes atteintes de diabète de type 2 ont été examinés dans le cadre de l'étude FIELD (1,2,3) :

• conception de l'étude (1) :
  • un essai contrôlé randomisé multinational avec 9795 participants âgés de 50 à 75 ans, souffrant de diabète de type 2 et ne prenant pas de statine à l'entrée dans l'étude
  • Une phase de rodage avec placebo et fénofibrate, puis une répartition aléatoire des patients (2131 avec antécédents de maladie cardiovasculaire et 7664 sans) présentant une concentration de cholestérol total de 3,0-6,5 mmol/L et un rapport cholestérol total/HDL-cholestérol de 4,0 ou plus ou un taux de triglycérides plasmatiques de 1,0-5,0 mmol/L, en fénofibrate micronisé 200 mg par jour (n=4895) ou en placebo assorti (n=4900).
  • le résultat principal était les événements coronariens (décès par maladie coronarienne ou infarctus du myocarde non fatal) ; le résultat des analyses de sous-groupes préspécifiés était le nombre total d'événements cardiovasculaires (l'ensemble des décès cardiovasculaires, infarctus du myocarde, accidents vasculaires cérébraux et revascularisation coronarienne et carotidienne).
    • les patients présentant des taux de triglycérides > 5mml/l ont été exclus parce qu'ils auraient probablement besoin d'un traitement par fibrate de toute façon (2).
    • parmi les personnes recrutées pour l'essai, plus de 50 % présentaient un faible taux de HDL ou un taux élevé de TG, et plus de 33 % présentaient les deux anomalies (2)
    • 4900 personnes ont été recrutées dans le groupe placebo et 4895 dans le groupe fénofibrate
  • les critères d'exclusion comprenaient une insuffisance rénale (créatinine sanguine >130 µmol/L), une maladie hépatique chronique connue ou une maladie symptomatique de la vésicule biliaire, ainsi qu'un événement cardiovasculaire survenu dans les 3 mois précédant le recrutement
  • plus de patients ayant reçu le placebo (17%) que le fénofibrate (8% ; p<0,0001) ont commencé d'autres traitements lipidiques, principalement des statines.
• résultats de l'étude :
  • Durée de 5 ans
    • a montré que le fénofibrate réduisait le risque du résultat principal (événements coronariens) de 11 % (rapport de risque 0,89, IC à 95 % 0,75 à 1,05), ce qui n'était pas statistiquement significatif (3)
      • correspond à une réduction significative de 24 % du risque relatif d'infarctus du myocarde non fatal (0,76, 0,62-0,94 ; p=0,010) et à une augmentation non significative de la mortalité par maladie coronarienne (1,19, 0,90-1,57 ; p=0,22)
    • le nombre total d'événements liés aux maladies cardiovasculaires a été réduit de manière significative, passant de 13,9 % à 12,5 % (réduction du risque relatif de 11 %)
      • ce résultat inclut une réduction de 21 % de la revascularisation coronarienne (0,79, 0,68-0,93 ; p=0,003).
    • autres effets :
      • le fénofibrate a été associé à une moindre progression de l'albuminurie (p=0,002) et à une moindre rétinopathie nécessitant un traitement au laser (5,2 % contre 3,6 %, p=0,0003).
      • une augmentation de la créatinine plasmatique (voir notes ci-dessous)
      • légère augmentation de la pancréatite (0,5%vs 0,8%, p=0,031) et de l'embolie pulmonaire (0,7%vs 1,1%, p=0,022), mais pas d'autres effets indésirables significatifs
    • pas de différence dans la mortalité totale
• conclusions :
  • Les auteurs de l'étude ont conclu que le fénofibrate n'a pas réduit de manière significative le risque d'événements coronariens, le résultat principal. Cependant, l'utilisation du fénofibrate a permis de réduire le nombre total d'événements cardiovasculaires, principalement en raison d'une diminution du nombre d'infarctus du myocarde non mortels et de revascularisations.
  • le taux plus élevé de début de traitement par statine chez les patients ayant reçu le placebo pourrait avoir masqué un bénéfice modérément plus important du traitement.

La place des fibrates chez les diabétiques de type 2 n'a pas été fermement établie par cet essai (3).

Notes :

• des proportions similaires dans chaque groupe ont interrompu le traitement à l'étude (10 % pour le placebo contre 11 % pour le fénofibrate)
• pendant l'étude, la créatinine plasmatique est restée en moyenne 10-12 µmol/L plus élevée dans le groupe fénofibrate, qui avait une concentration médiane de 91 µmol/L à la fin de l'étude, contre 80 µmol/L chez les patients sous placebo (p<0-001)
  • dans le sous-ensemble de 661 patients ayant fait l'objet d'une nouvelle étude 8 semaines après avoir cessé de prendre les médicaments à l'étude à la fin de l'essai, la créatinine plasmatique est passée d'une médiane de 92 µmol/L à 77 µmol/L chez les patients ayant reçu le fénofibrate, et de 82 µmol/L à 79 µmol/L chez les patients ayant reçu le placebo.
• l'utilisation de statines au cours de l'étude FIELD (2) :
  • si l'on ajuste en fonction de l'utilisation de statines, la réduction du risque relatif d'événements coronariens est significative à 19 % (non significative à 11 % sans ajustement) ; le nombre total d'événements cardiovasculaires a également été réduit de 15 % (11 % sans ajustement).

Référence :

1. Keech A et al. Effects of long-term fenofibrate therapy on cardiovascular events in 9795 people with type 2 diabetes mellitus (the FIELD study) : randomised controlled trial. Lancet. 2005 Nov 26;366(9500):1849-61
2. Keech A, Simpson R. Conférence lors du 14e atelier international sur les maladies cardiovasculaires (27/1/2006).
3. JBS2 : Joint British Societies' guidelines on prevention of cardiovascular disease in clinical practice (Lignes directrices de la Joint British Societies sur la prévention des maladies cardiovasculaires en pratique clinique). Heart 2005 ; 91 (Supp 5).