Génétique de la FH (Hypercholestérolémie Familiale)

Génétique de la FH

• La FH est une maladie autosomique dominante avec un effet de dosage du gène :
  
  
  • La concentration élevée de cholestérol qui caractérise la FH hétérozygote entraîne un risque de maladie coronarienne de plus de 50 % chez les hommes à l'âge de 50 ans et d'au moins 30 % chez les femmes à l'âge de 60 ans (1).
    • les patients homozygotes (ou hétérozygotes composés) présentent des taux de LDL-C beaucoup plus élevés et une apparition plus précoce de la maladie coronarienne que les patients hétérozygotes (1)
      
      
  • On pensait initialement que le défaut sous-jacent de la FH était dû à une augmentation de la synthèse du cholestérol, mais nous savons maintenant que le taux de catabolisme fractionnel du LDL est diminué chez les individus hétérozygotes FH par rapport aux sujets normaux (2).
    
    
  • la forme la plus courante de FH est une maladie monogénique, autosomique dominante, qui provoque des défauts dans le gène codant pour le récepteur des LDL (LDLR)(1,2)
    • plus de 900 mutations de ce gène ont été identifiées (3), la plupart étant pathogènes et entraînant une diminution de la capacité du récepteur des LDL à éliminer les LDL de la circulation.
      
      
  • Il existe également des défauts dans la région de liaison du récepteur des LDL à l'apolipoprotéine B (APOB) (3) et de rares mutations du gène de la proprotéine convertase subtilisine/kexine de type 9 (PCSK9) avec gain de fonction (4).
    
    
  • une forme autosomique récessive rare de FH , a également été décrite (2) :
    • causée par des mutations de perte de fonction dans la protéine adaptatrice 1 du récepteur des LDL (LDLRAP1), qui code pour une protéine nécessaire à l'internalisation du récepteur des LDL médiée par la clathrine.

Référence :

• Public Health England (août 2018).Hypercholestérolémie familiale Mise en œuvre d'une approche systémique de la détection et de la prise en charge.
• Cuchel M, Bruckert E, Ginsberg H. Hypercholestérolémie familiale homozygote : Nouvelles perspectives et conseils aux cliniciens pour améliorer la détection et la prise en charge clinique. Eur Heart J. 2014;35(32):2146-2157
• Hopkins P, Toth P. Familial hypercholesterolemias : prevalence, genetics, diagnosis and screening recommendations from the National Lipid Association Expert Panel on Familial Hypercholesterolemia. J Clin Lipidol. 2011 Jun;5(3 Suppl):S9-17.
• Abifadel M, Elbitar S, El Khoury P, et al. Living the PCSK9 Adventure : from the Identification of a New Gene in Familial Hypercholesterolemia Towards a Potential New Class of Anticholesterol Drugs. Curr Atheroscler Rep. 2014 Sep;16(9):43.