Hypercholestérolémie familiale

Il s'agit d'une maladie autosomique dominante liée au chromosome 19, qui se présente sous des formes homozygotes et hétérozygotes ; cette dernière touche une personne sur 500 (ce qui signifie qu'environ 110 000 personnes sont atteintes au Royaume-Uni) (1). Elle est définie dans la classification de l'OMS comme une hyperlipidémie de type IIa.

• Les xanthomes tendineux constituent pratiquement un signe diagnostique de l’hypercholestérolémie familiale hétérozygote et apparaissent chez environ 70 % des personnes atteintes après l’âge de 20 ans
• Les xanthélasmes et l’arc cornéen prématuré sont fréquents, mais constituent des signes moins spécifiques.
• L’élévation du taux de cholestérol sérique caractéristique de l’HF hétérozygote entraîne un risque supérieur à 50 % de maladie coronarienne chez les hommes à l’âge de 50 ans et d’au moins 30 % chez les femmes à l’âge de 60 ans.
• L’HF homozygote est rare ; ses symptômes apparaissent dès l’enfance et elle est associée à un décès précoce par maladie coronarienne. L’HF homozygote présente une incidence d’environ un cas par million

Des études génétiques plus récentes suggèrent une prévalence de 1 cas sur 200 à 250 (2,3)

• toutefois, celles-ci reposaient sur des données issues d’une population danoise majoritairement blanche ; il est donc difficile de déterminer dans quelle mesure ces données s’appliquent directement à la population britannique
• La prévalence de l’HF, basée uniquement sur les mutations courantes des gènes LDLR et APOB, était de 1 sur 650 (2)

Les recommandations britanniques indiquent : « La plupart des cas d’HF ne sont pas diagnostiqués, et on estime que seuls 8 à 15 % des cas sont connus (sur la base d’estimations de prévalence de 1 pour 250 et 1 pour 500) » (4)

Critères diagnostiques de Simon Broome pour les individus index (probands) (1) :

• hypercholestérolémie familiale (HF) avérée :
  • taux de cholestérol tels que définis dans le tableau ci-dessous et xanthomes tendineux, ou présence de ces signes chez un parent au premier ou au deuxième degré, ou

• • Preuve par analyse de l'ADN d'une mutation du récepteur des LDL, d'un défaut familial de l'apo B-100 ou d'une mutation du gène PCSK9
• FH possible (si le patient présente des taux de cholestérol conformes au tableau et au moins l’un des critères suivants)
  • Antécédents familiaux d’infarctus du myocarde : survenu avant l’âge de 50 ans chez un parent au deuxième degré ou avant l’âge de 60 ans chez un parent au premier degré
  • Antécédents familiaux d’hypercholestérolémie totale : taux supérieur à 7,5 mmol/l chez un parent adulte au premier ou au deuxième degré, ou supérieur à 6,7 mmol/l chez un enfant, un frère ou une sœur âgé(e) de moins de 16 ans

On observe une élévation manifeste de la concentration plasmatique à jeun en lipoprotéines de basse densité (LDL) due à une clairance réduite par des récepteurs LDL défectueux.

Envisager l’hypercholestérolémie familiale (HF) comme diagnostic possible chez les adultes présentant (1) :

• un taux de cholestérol total supérieur à 7,5 mmol/l et/ou
• des antécédents personnels ou familiaux de maladie coronarienne précoce (un événement survenu avant 60 ans chez un individu index ou un parent au premier degré)

Effectuer systématiquement une recherche dans les dossiers des soins primaires pour identifier les personnes (1) :

• âgées de moins de 30 ans, présentant une concentration de cholestérol total supérieure à 7,5 mmol/l et
• âgées de 30 ans ou plus, présentant un taux de cholestérol total supérieur à 9,0 mmol/l
• car ce sont ces personnes qui présentent le risque le plus élevé de HF

Utiliser les critères de Simon Broome ou du Dutch Lipid Clinic Network (DLCN) pour établir un diagnostic clinique d’HF en médecine générale (1)

Orienter la personne vers un service spécialisé dans l’HF pour un test ADN si elle répond aux critères de Simon Broome indiquant une HF possible ou avérée, ou si son score DLCN est supérieur à 5.

Remarques :

• le cholestérol total est généralement > 9 mmol/l en cas d’HF (5)
• Les personnes atteintes d’HF qui n’ont pas encore développé de cardiopathie coronarienne (CC) présentent un taux de mortalité par CC au moins 10 fois supérieur à celui de la population générale (5)
• L'HF est présente chez environ 5 à 10 % des personnes qui développent une cardiopathie coronarienne avant l'âge de 55 ans (5)
  • il est donc particulièrement important que tous les parents au premier degré des personnes atteintes d’une cardiopathie coronarienne prématurée (hommes < 55 ans et femmes < 65 ans) subissent un dépistage lipidique
• Une étude britannique a estimé que la prévalence de l’hypercholestérolémie familiale était de 1 cas pour 608 habitants, un chiffre inférieur à celui attendu d’après d’autres études, ce qui pourrait indiquer que l’hypercholestérolémie familiale est sous-diagnostiquée dans les soins de premier recours au Royaume-Uni (6)
• Les recommandations suggèrent, en ce qui concerne l’HCF chez les enfants (7) :
  • de commencer le traitement médicamenteux, idéalement à l’âge de 6 ans
  • les objectifs de LDL sont fixés à
    • <= 3,5 mmol/L (135 mg/dL) chez les 6 à < 10 ans
    • <= 3,0 mmol/L (115 g/dL) entre 10 et < 18 ans ou en présence d’autres facteurs de risque majeurs* entre 6 et < 10 ans
      • facteurs de risque majeurs : lipoprotéine(a) >= 250 nmol/L (120 mg/dL) – une concentration élevée associée à un risque doublé de maladie cardiovasculaire atheroscléreuse (ASCVD) chez la population adulte ; diabète ; hypertension ; maladies inflammatoires chroniques ; insuffisance rénale chronique ; maladie de Kawasaki ; virus de l’immunodéficience humaine ; survivants d’un cancer

Références :

1. NICE (octobre 2019). Identification et prise en charge de l’hypercholestérolémie familiale.
2. Benn M, Watts GF, Tybjaerg-Hansen A, et al. L’hypercholestérolémie familiale dans la population générale danoise : prévalence, maladie coronarienne et traitements hypolipidémiants. J Clin Endocrinol Metab. Novembre 2012 ; 97(11) : 3956-64.
3. Sjouke B, Kusters D, Kindt I, et al. L’hypercholestérolémie autosomique dominante homozygote aux Pays-Bas : prévalence, relation génotype-phénotype et résultats cliniques. Eur Heart J. 28 février 2014 ; doi : 10.1093.
4. Public Health England (août 2018). Hypercholestérolémie familiale : mise en œuvre d’une approche systémique pour le dépistage et la prise en charge.
5. JBS2 : Recommandations conjointes des sociétés britanniques sur la prévention des maladies cardiovasculaires en pratique clinique. Heart 2005 ; 91 (Suppl. 5).
6. Durand A et al. L’hypercholestérolémie familiale dans les soins primaires au Royaume-Uni : une étude du Clinical Practice Research Datalink sur une affection sous-diagnostiquée. BJGP, 7 février 2024.
7. Wiegman A et al. L’hypercholestérolémie familiale chez les enfants et les adolescents : déclaration de consensus de la Société européenne d’athérosclérose. Eur Heart J. 25 mai 2026 : ehag382.