Acide bempédoïque

L'acide bempédoïque est un premier inhibiteur de petite molécule de l'ATP-citrate lyase, un composant de la voie de biosynthèse du cholestérol qui agit en amont de la bêta-hydroxy bêta-méthylglutaryl-coenzyme A.

• L'acide bémpédoïque est un promédicament qui est activé par l'acyl-CoA synthétase-1 à très longue chaîne, une enzyme qui n'est pas présente dans le muscle squelettique
  • L'acide bémpédoïque agit donc sur la même voie que les statines, mais l'absence de l'enzyme activatrice dans le muscle squelettique peut empêcher les effets indésirables musculaires associés aux statines (1).
    
    
  • dans les essais cliniques de phase 2 et de phase 3, l'acide bémpédoïque a réduit de manière significative les lipoprotéines athérogènes et les niveaux de protéine C-réactive de haute sensibilité (hsCRP), et a été associé à un faible risque d'effets indésirables généralement associés aux statines, tels que les symptômes liés aux muscles et l'apparition d'un nouveau diabète sucré.
    
    
• Les résultats de l'étude CLEAR (Cholesterol Lowering via Bempedoic acid, an ACL-Inhibiting Regimen) Serenity, un essai clinique de phase 3 conçu pour évaluer l'efficacité, la sécurité et la tolérabilité de l'acide bempédique 180 mg par jour par rapport à un placebo chez des patients intolérants aux statines et nécessitant un traitement hypolipidémiant pour la prévention primaire ou secondaire des événements cardiovasculaires (1) : les résultats de l'essai sont les suivants
  cardiovasculaires (1) :
  
  • l'étude a randomisé 345 patients souffrant d'hypercholestérolémie et ayant des antécédents d'intolérance à au moins 2 statines (1 à la dose la plus faible disponible) dans un rapport 2:1 entre l'acide bémpédoïque 180 mg et un placebo une fois par jour pendant 24 semaines.
  • le critère d'évaluation principal était la variation moyenne en pourcentage du cholestérol des lipoprotéines de basse densité entre le début de l'étude et la semaine 12
  • L'âge moyen était de 65,2 ans, le taux de cholestérol à lipoprotéines de basse densité était de 157,6 mg/dL et 93 % des patients ont signalé des antécédents de symptômes musculaires associés aux statines.
    musculaires associés à la prise de statines.
  • le traitement par l'acide bémpédoïque a réduit de manière significative le cholestérol à lipoprotéines de basse densité entre le début de l'étude et la semaine 12 (différence corrigée pour le placebo, -21,4 % [IC à 95 %, -25,1 % à -17,7 %] ; P<0,001)
  • des réductions significatives avec l'acide bempédique par rapport au placebo ont également été observées pour le cholestérol à lipoprotéines de non haute densité (-17,9 %), le cholestérol total (-14,8 %), l'apolipoprotéine B (-15,0 %) et la protéine C-réactive de haute sensibilité (-24,3 % ; P<0,001 pour toutes les comparaisons).
  • les auteurs de l'étude ont conclu que l'acide bémpédoïque était sûr et bien toléré
    • l'effet indésirable le plus fréquent lié aux muscles, la myalgie, est survenu chez 4,7 % et 7,2 % des patients ayant reçu de l'acide bempédique ou un placebo, respectivement.

Conformément à l'inhibition de la synthèse du cholestérol, l'acide bempédique réduit de manière significative les niveaux élevés de LDL-C chez les patients hypercholestérolémiques de 30 % en monothérapie, jusqu'à 24 % supplémentaires lorsqu'il est ajouté à un traitement stable par statine et jusqu'à 50 % lorsqu'il est associé à l'ézétimibe, ce qui suggère un mécanisme distinct pour la réduction du LDL (2,3,4,5).

L'acide bempédoïque est utilisé en association avec un traitement par inhibiteur de la proprotéine convertase subtilisine/kexine de type 9 (PCSK9) (6) :

• une étude portant sur un traitement de 2 mois par l'acide bempédique ajouté à un traitement par PCSK9i chez des patients souffrant d'hypercholestérolémie a permis de réduire davantage les taux de LDL-c par rapport à un traitement par PCSK9i et à un placebo. L'ajout de l'acide bempédique s'est avéré sûr et bien toléré

L'acide bemboïque a réduit de manière significative le LDL-C dans toutes les strates glycémiques et n'a pas aggravé les paramètres glycémiques ni augmenté l'incidence des nouveaux cas de diabète par rapport au placebo sur un suivi médian d'un an (7).

L'acide bempédoïque en complément de statines maximalement tolérées a été généralement bien toléré et a montré une efficacité soutenue dans la réduction des niveaux de LDL-c avec jusqu'à 2,5 ans de traitement continu chez les patients atteints d'ASCVD (maladie cardiovasculaire athérosclérotique) et/ou d'HeFH (hypercholestérolémie familiale hétérozygote) (8).

Le NICE suggère (9) :

• L'acide bémpédoïque associé à l'ézétimibe est recommandé comme option pour le traitement de l'hypercholestérolémie primaire (familiale hétérozygote et non familiale) ou de la dyslipidémie mixte, en complément du régime alimentaire chez l'adulte. Il n'est recommandé que si
  • les statines sont contre-indiquées ou non tolérées,
  • l'ézétimibe seul ne contrôle pas suffisamment le cholestérol des lipoprotéines de basse densité, et
  • l'entreprise fournit de l'acide bémpédoïque et de l'acide bémpédoïque avec de l'ézétimibe conformément à l'accord commercial.
• l'acide bémpédoïque et l'ézétimibe peuvent être utilisés sous forme de comprimés séparés ou d'une association à dose fixe.

L'étude CLEAR Outcomes (10) :

• un essai randomisé en double aveugle, contrôlé par placebo, impliquant des patients qui ne pouvaient ou ne voulaient pas prendre de statines en raison d'effets indésirables inacceptables (patients "intolérants aux statines") et qui présentaient une maladie cardiovasculaire ou un risque élevé de maladie cardiovasculaire.
  • les patients ont été assignés à recevoir de l'acide bémpédoïque par voie orale, à raison de 180 mg par jour, ou un placebo
  • le critère d'évaluation principal était un composite à quatre composantes d'événements cardiovasculaires indésirables majeurs, définis comme un décès de cause cardiovasculaire, un infarctus du myocarde non fatal, un accident vasculaire cérébral non fatal ou une revascularisation coronarienne
• a montré que chez les patients intolérants aux statines, le traitement par l'acide bémpédoïque était associé à un risque plus faible d'événements cardiovasculaires indésirables majeurs (décès de cause cardiovasculaire, infarctus du myocarde non fatal, accident vasculaire cérébral non fatal ou revascularisation coronarienne).
  • à 6 mois, l'acide bémpédoïque a réduit le LDL-c de 21,7 % et la hsCRP de 22,2 %. En comparaison, une réduction de 0,6 % du LDL-c et une augmentation de 2,2 % de la hsCRP ont été observées dans le groupe placebo à 6 mois.
  • L'acide bémpédoïque a réduit de 13 % le critère d'évaluation primaire de la MACE à 4 composantes (HR 0,87, 95%CI 0,79-0,96, P=0,004, ARR 1,6 %, NNT 63).

Une revue concernant l'acide bémpédoïque et l'étude CLEAR a déclaré (11) :

• l'acide bémpédoïque est autorisé pour l'hypercholestérolémie primaire ou la dyslipidémie mixte, seul ou en association avec des statines et d'autres thérapies hypolipidémiantes.
• Des essais cliniques ont montré qu'il abaissait modérément le taux de cholestérol des lipoprotéines de basse densité, mais les preuves de son effet sur les résultats cardiovasculaires font défaut.
• Une étude a montré que chez les patients intolérants aux statines, il réduisait le risque d'un résultat composite de quatre événements cardiovasculaires indésirables majeurs.

Référence :

• Laufs U et al. Efficacy and Safety of Bempedoic Acid in Patients With Hypercholesterolemia and Statin Intolerance.J Am Heart Assoc. 2019;8 : e011662.
• Ballantyne CM et al. Efficacité et sécurité d'un nouveau double modulateur de l'adénosine triphosphate-citrate lyase et de la protéine kinase activée par l'adénosine monophosphate chez les patients atteints d'hypercholestérolémie : résultats d'un essai multicentrique, randomisé, en double aveugle, contrôlé par placebo et en groupes parallèles. J. Am. Coll. Cardiol. 2013 ; 62, 1154-1162
• Gutierrez, MJ et al. Efficacité et sécurité de l'ETC-1002, une nouvelle thérapie expérimentale d'abaissement du cholestérol des lipoprotéines de basse densité pour le traitement des patients atteints d'hypercholestérolémie et de diabète de type 2. Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. 2014 ; 34, 676-683
• Ballantyne CM et al. ETC-1002 diminue progressivement le cholestérol à lipoprotéines de basse densité chez les patients atteints d'hypercholestérolémie recevant un traitement stable par statine. Circulation 2015 ; 132, A17499.
• Thompson PD et al. Use of ETC-1002 to treat hypercholesterolemia in patients with statin intolerance (Utilisation de l'ETC-1002 pour traiter l'hypercholestérolémie chez les patients intolérants aux statines). J. Clin. Lipidol. 2015;9, 295-304.
• Rubino J, MacDougall DE, Sterling LR, et al. Lipid lowering with bempedoic acid added to a proprotein convertase subtilisin/kexin type 9 inhibitor therapy : A randomized, controlled trial J Clin Lipidol. 2021, DOI : https://doi.org/10.1016/j.jacl.2021.05.002
• Leiter LA et al. Bempedoic acid in patients with type 2 diabetes mellitus, prediabetes, and normoglycaemia : a post hoc analysis of efficacy and glycaemic control using pooled data from phase 3 clinical trials.Diabetes, Obesity & Metabolism 2022 Janvier 3
• Ballantyne CM, Banach M, Bays HE, et al. Long-Term Safety and Efficacy of Bempedoic Acid in Patients With Atherosclerotic Cardiovascular Disease and/or Heterozygous Familial Hypercholesterolemia (from the CLEAR Harmony Open-Label Extension Study) Am J Cardiol. 2022;S0002-9149(22)00322-8. doi: 10.1016/j.amjcard.2022.03.020
• NICE (avril 2021). Acide bempédoïque avec ézétimibe pour le traitement de l'hypercholestérolémie primaire ou de la dyslipidémie mixte.
• Nissen SE et al ; CLEAR Outcomes Investigators. Bempedoic Acid and Cardiovascular Outcomes in Statin-Intolerant Patients (Acide bempédoïque et résultats cardiovasculaires chez les patients intolérants aux statines). N Engl J Med. 2023 Mar 4. doi : 10.1056/NEJMoa2215024
• Drug and Therapeutics Bulletin (13 octobre 2023). Acide bempédoïque et résultats cardiovasculaires.