Déficit en protéine trifonctionnelle mitochondriale (MTP) et en 3-hydroxyacyl-CoA déshydrogénase à longue chaîne (LCHAD)

Les déficits en protéine trifonctionnelle mitochondriale (MTP) et en 3-hydroxyacyl-CoA déshydrogénase à longue chaîne (LCHAD) sont des troubles de l'oxydation des acides gras à longue chaîne dont la morbidité et la mortalité sont particulièrement élevées.

• déficiences de la protéine trifonctionnelle mitochondriale (MTP) (OMIM# 609015)
  • troubles de l'oxydation des acides gras à longue chaîne transmis de manière autosomique récessive
  • fréquence estimée à 1:140 000 (1,2,3,4)
    
    
    • La MTP est un complexe multienzyme octamérique
      • composé de 4 sous-unités alpha et 4 sous-unités bêta codées par les gènes HADHA et HADHB, respectivement
        • héberge trois activités enzymatiques :
          • Enoyl-CoA hydratase à longue chaîne, 3-hydroxyacyl-CoA déshydrogénase à longue chaîne (LCHAD) et 3-ketoacyl-CoA thiolase à longue chaîne (LCKAT), qui catalysent les trois dernières étapes de l'oxydation des acides gras à longue chaîne.
            
            
    • La déficience générale en MTP se caractérise par une réduction de l'activité des trois enzymes MTP.
      
      
      • L'anomalie la plus courante du complexe MTP est le déficit isolé en LCHAD (LCHADD) (OMIM# 609016).
        • La LCHAD est responsable de la troisième étape de l'oxydation des acides gras à longue chaîne (AGLC). Le déficit en LCHAD a été décrit en 1989 (2)
          • défini par une activité réduite de la LCHAD avec une préservation substantielle des deux autres activités enzymatiques de la MTP.
            
            
    • la déficience en MTP et la LCHADD isolée conduisent toutes deux à une accumulation d'intermédiaires de bêta-oxydation toxiques provoquant des symptômes aigus ainsi que des complications à long terme.
      
      
      • les symptômes cliniques se développent principalement pendant les périodes de maladie ou de jeûne et affectent les organes qui préfèrent les graisses à longue chaîne comme principale source d'énergie, tels que le cœur et les muscles squelettiques
        • biochimiquement caractérisé par l'accumulation d'acides gras à longue chaîne 3-hydroxylés (LCHFA) dans les fluides et les tissus corporels, ainsi que par des épisodes d'acidémie lactique et d'hypoglycémie hypokétosique, en particulier pendant les périodes de catabolisme intense, telles que le jeûne prolongé et les infections.
          • les enfants présentant un défaut de dégradation des acides gras à longue chaîne et exposés à un risque d'hypoglycémie hypocétosique et de production insuffisante d'énergie, ainsi qu'à l'accumulation d'intermédiaires toxiques d'acides gras.
            • l'encéphalopathie, l'hypoglycémie hypocétosique, l'acidose lactique et le dysfonctionnement hépatique sont les manifestations cliniques les plus fréquentes
          • les complications à long terme sont les suivantes :
            • des épisodes récurrents de dérèglement métabolique
            • épisodes récurrents de rhabdomyolyse
            • cardiomyopathie, difficultés d'alimentation
            • neuropathie périphérique
            • rétinopathie
          • Les manifestations cliniques de la déficience en LCHAD sont plus graves que les troubles de la bêta-oxydation des acides gras à chaîne moyenne et courte (4), ce qui suggère une toxicité élevée pour les acides gras à chaîne courte accumulés.
            
            
• Les déficits en MTP et en LCHAD sont associés à une morbidité et une mortalité particulièrement élevées s'ils ne sont pas traités.
  
  
• le traitement vise à prévenir les épisodes cataboliques en induisant une oxydation endogène des acides gras à longue chaîne, ainsi qu'à limiter l'apport d'acides gras exogènes à longue chaîne
  • d'autres options thérapeutiques sont en cours d'évaluation, notamment le traitement anaplérotique à l'aide d'heptanoate
  • traitée à temps, l'évolution du déficit en MTP/LCHAD peut être favorable, ce qui incite à inclure le déficit en MTP et en LCHAD dans les programmes de dépistage chez les nouveau-nés (5).

Référence :

• Wanders RJ el al. Human trifunctional protein deficiency : a new disorder of mitochondrial fatty acid beta-oxidation. Biochem Biophys Res Commun. 1992;188:1139-45.
• Wanders RJ et al. Sudden infant death and long-chain 3-hydroxyacyl-CoA dehydrogenase. Lancet. 1989;2:52-3.
• Ushikubo S et al. Molecular characterization of mitochondrial trifunctional protein deficiency : formation of the enzyme complex is important for stabilization of both alpha- and beta-subunits. Am J Hum Genet. 1996;58 : 979-88.
• Jones PM, Bennett MJ. The changing face of newborn screening : diagnosis of inborn errors of metabolism by tandem mass spectrometry. Clin Chim Acta. 2002;324:121-8
• Ventura FV et al. Lactic acidosis in long-chain fatty acid beta-oxidation disorders J. Inherit. Metab. Dis 1998 ; 21:645-654
• Kang E et al. Clinical and genetic characteristics of patients with fatty acid oxidation disorders identified by newborn screening.BMC Pediatr. 2018 Mar 8;18(1):103