La maladie de Creutzfeldt-Jacob se caractérise par la mise en évidence à l'autopsie de la triade histologique classique : vacuolisation spongiforme, prolifération astrocytaire et perte neuronale.
La vacuolisation spongiforme peut affecter n'importe quelle partie de la matière grise et il y a souvent une perte neuronale marquée. Malgré cette dernière caractéristique, l'atrophie du cerveau est faible, voire inexistante, probablement en raison de la rapidité du processus pathologique, contrairement aux formes plus chroniques de démence telles que la maladie d'Alzheimer, où l'on observe une atrophie marquée.
Dans environ 5 % des cas de maladie de Creutzfeldt-Jakob, ces changements histologiques s'accompagnent de la présence de plaques amyloïdes.
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