L'effet de la vitamine D peut être diminué par un traitement concomitant à la phénytoïne, aux barbituriques ou aux corticostéroïdes en raison de changements dans l'activation métabolique.
Les effets de la digoxine et d'autres glycosides cardiaques peuvent être accentués par l'administration orale de calcium et de vitamine D :
une surveillance médicale stricte est nécessaire chez les patients prenant cette association et, si nécessaire, un contrôle de l'ECG et des concentrations de calcium lors de l'utilisation d'une supplémentation en vitamine D dans ces situations.
Les diurétiques thiazidiques présentent un risque accru d'hypercalcémie, car ils peuvent réduire l'excrétion urinaire du calcium.
Les sels de calcium peuvent réduire l'absorption de la lévothyroxine, des bisphosphonates, du fluorure de sodium, des antibactériens de type quinolone ou tétracycline ou du fer :
il est conseillé de respecter un délai de 2 à 4 heures avant de prendre un supplément de vitamine D contenant du calcium lorsque l'on prend de tels médicaments.
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