Le syndrome de Lynch, ou cancer colorectal héréditaire sans polypose (HNPCC), a été identifié pour la première fois il y a près d'un siècle comme un ensemble familial de cancers, en particulier du côlon, de l'intestin grêle, de l'estomac, de l'endomètre, des voies urinaires supérieures et des tumeurs sébacées de la peau.
Il n'y a pas de tendance à la polypose, d'où le nom de HNPCC.
Le syndrome de Lynch représente environ 2 à 5 % de tous les cas de CCR (cancer colorectal) (1,2,3).
- Il s'agit du syndrome génétique le plus courant associé à une susceptibilité accrue au cancer colorectal.
Caractéristiques du syndrome de Lynch
- Les personnes atteintes du syndrome de Lynch présentent un risque de 60 à 80 % de CCR, ainsi qu'un risque accru de cancers, en particulier de cancer de l'endomètre.
- le cancer de l'endomètre est la deuxième tumeur maligne la plus fréquente dans le syndrome de Lynch, avec un risque à vie compris entre 40 % et 60 %, et survient souvent avant le cancer colorectal chez les femmes.
- Le syndrome de Lynch est également associé à un risque relatif accru de cancer de l'estomac, de l'ovaire, de l'intestin grêle, du pancréas, de l'uretère, du bassinet du rein, des voies biliaires et du cerveau.
- l'une des principales caractéristiques (phénotype) des porteurs du syndrome de Lynch est que le cancer se développe souvent à un âge plus précoce que dans la population générale.
- par exemple, l'âge moyen d'apparition du cancer du col de l'utérus et du cancer de l'endomètre chez les personnes atteintes du syndrome de Lynch est d'environ 44 et 48 ans, respectivement, contre 65 ans pour les carcinomes colorectaux et 60 ans pour les carcinomes sporadiques de l'endomètre dans la population générale.
- l'incidence des CCR synchrones (plusieurs cancers primaires survenant simultanément) et métachrones (plusieurs cancers survenant à intervalles réguliers) atteint jusqu'à 50 % des personnes atteintes du syndrome de Lynch, alors que le risque est inférieur à 20 % chez les personnes atteintes d'un CCR sporadique.
- en outre, le CCR chez les patients atteints du syndrome de Lynch survient souvent dans le côlon droit ou proximal, contrairement à la prédominance des carcinomes sigmoïdes/distaux dans la maladie sporadique.
- les caractéristiques pathologiques du CCR associé au syndrome de Lynch comprennent souvent des lymphocytes infiltrant la tumeur, des réactions semblables à celles de Crohn, des cellules en anneau de Sonnet et un adénocarcinome mucineux. Ces caractéristiques pathologiques du syndrome de Lynch sont moins typiques du CCR sporadique et constituent souvent des signaux d'alerte pour le syndrome de Lynch.
- il existe une association controversée entre le syndrome de Lynch et le cancer du sein. Une étude a révélé que 50 % des cancers du sein survenant chez les porteuses d'une mutation du syndrome de Lynch présentaient une perte de protéines de réparation des mésappariements (3).
Le syndrome de Lynch est une maladie génétique causée par des mutations ou des altérations de la lignée germinale dans l'un des quatre gènes connus sous le nom de gènes de réparation des mésappariements (MMR)
- Les gènes MMR sont essentiels pour maintenir l'intégrité de l'ADN, en vérifiant et en corrigeant les erreurs qui, si elles ne sont pas réparées, peuvent entraîner la formation de tumeurs et le développement de cancers.
- Les quatre gènes MMR impliqués dans le syndrome de Lynch sont MLH1, MSH2, MSH6 et PMS2.
Le syndrome de Lynch se transmet selon un modèle mendélien autosomique dominant (AD). Les personnes atteintes du syndrome de Lynch ont 50 % de chances de transmettre la mutation génétique à chacun de leurs descendants. Les personnes atteintes du syndrome de Lynch naissent avec un gène fonctionnant normalement (allèle sauvage) sur un chromosome et un gène muté sur l'autre chromosome.
- malgré la présence d'une mutation génétique associée au syndrome de Lynch à la naissance (appelée "premier résultat"), le cancer n'apparaît pas à moins qu'il n'y ait une perte de fonction (ou mutation somatique acquise) sur le gène ou l'allèle chromosomique restant (deuxième résultat)
- cette mutation acquise est probablement due à une interaction gène/environnement et entraîne un "second hit" qui désactive l'allèle sauvage restant. Cette seconde mutation entraîne le développement d'un cancer en raison de la perte des mécanismes de réparation protecteurs des gènes MMR.
- la nécessité d'une seconde attaque explique pourquoi certains individus porteurs de la mutation génétique peuvent ne pas développer les cancers associés au syndrome de Lynch.
Les personnes présentant un risque élevé de HNPCC devraient se voir proposer des coloscopies annuelles ou biannuelles à partir de l'âge de 25 ans (4).
Les personnes atteintes du syndrome de Lynch ont un risque élevé de développer un CCR au cours de leur vie (15 % - 80 %), ainsi qu'une variété d'autres tumeurs malignes telles que les cancers des ovaires, du pancréas, de l'estomac, des voies biliaires, les cancers urothéliaux (uretère, bassinet du rein), les adénomes des glandes sébacées, les kératoacanthomes et les cancers du cerveau (5,6).
Critères de dépistage du syndrome de Lynch
Les critères d'Amsterdam et de Bethesda sont souvent utilisés pour déterminer qui pourrait bénéficier d'un conseil génétique et d'un test de dépistage du syndrome de Lynch (7) :
- Critères d'Amsterdam
- évalue le risque de syndrome de Lynch en fonction des antécédents familiaux
- les personnes qui ont au moins trois parents chez qui on a diagnostiqué un type de cancer associé au syndrome de Lynch et qui répondent à tous les critères suivants présentent un risque de syndrome de Lynch :
- (1) un parent est un parent au premier degré (parent, frère ou enfant) des deux autres parents ;
- (2) au moins 2 générations successives sont touchées ; et
- (3) au moins 1 parent a eu un cancer diagnostiqué avant l'âge de 50 ans.
- Critères de Bethesda
- évalue le risque de syndrome de Lynch chez les personnes ayant reçu un diagnostic de cancer colorectal
- Les personnes sont à risque si elles
- ont reçu un diagnostic de cancer colorectal ou de cancer de l'utérus et ont moins de 50 ans
- un deuxième cancer colorectal ou un autre cancer associé au syndrome de Lynch (endomètre, estomac, pancréas, intestin grêle, ovaire, rein, cerveau, uretères ou voies biliaires) a été diagnostiqué chez elles
- être âgé de moins de 60 ans et être atteint d'un cancer caractéristique du syndrome de Lynch lorsqu'il est examiné au microscope
- ont un parent au premier degré (parent, frère, sœur ou enfant) âgé de moins de 50 ans chez qui on a diagnostiqué un cancer colorectal ou un autre cancer associé au syndrome de Lynch
- avoir au moins deux parents au premier ou au deuxième degré (tante, oncle, nièce, neveu ou grand-parent) atteints d'un cancer colorectal ou d'un autre cancer lié au syndrome de Lynch, quel que soit l'âge.
Référence :
- Douglas JA et al. History and molecular genetics of Lynch syndrome in family G : a century later.JAMA. 2005 Nov 2;294(17):2195-202.
- Lynch HT, Lynch JF. What the physician needs to know about Lynch syndrome : an update. Oncology (Williston Park). 2005 Apr;19(4):455-63 ; discussion 463-4, 466, 469.
- Walsh MD et al. Lynch syndrome-associated breast cancers : clinicopathologic characteristics of a case series from the colon cancer family registry. Clin Cancer Res. 2010 Apr 1;16(7):2214-24. Epub 2010 Mar 9.
- Pulse (2005) ; 65(14):55-60.
- Nolano, A., Medugno, A., Trombetti, S., Liccardo, R., De Rosa, M., Izzo, P. et Duraturo, F., 2022. Cancer colorectal héréditaire : State of the Art in Lynch Syndrome. Cancers, 15(1), 75.
- Lynch, H.T., Lynch, P.M., Lanspa, S.J., Snyder, C.L., Lynch, J.F. et Boland, C.R., 2009. Review of the Lynch syndrome : history, molecular genetics, screening, differential diagnosis, and medicolegal ramifications. Clinical genetics, 76(1), 1-18.
- Hornbuckle K, Fritz CDL. What Is Lynch Syndrome ? JAMA. Publié en ligne le 01 juin 2024. doi:10.1001/jama.2024.8552