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Le syndrome de Kearns-Sayer est causé par une mutation somatique d'insertion ou de délétion dans le génome mitochodrial.
La gravité du syndrome est très variable, en fonction de la proportion de mitochondries contenant l'ADN muté. Invariablement, la maladie s'aggrave avec l'âge.
Le KSS peut être considéré comme une forme sévère d'ophtalmoplégie externe chronique.
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