Toxine botulique

La toxine botulique purifiée (BTX) a été la première toxine bactérienne utilisée à des fins médicales

• Bactéries et toxines du genre Clostridium
  • Les bactéries du genre Clostridium sont des bacilles sporulés, anaérobies obligatoires et Gram-positifs
    • Les spores de C. botulinum sont omniprésentes ; elles sont largement répandues dans les sols et les sédiments marins du monde entier et se trouvent souvent dans le tube digestif des animaux domestiques de pâturage
    • Dans des conditions environnementales ou de laboratoire appropriées, les spores peuvent germer pour donner naissance à des cellules végétatives qui produiront de la toxine
    • C. botulinum se développe et produit une neurotoxine dans les conditions anaérobies que l'on rencontre fréquemment lors de la mise en conserve ou de la conservation des aliments
      • Sept souches différentes de Clostridium ont été décrites (désignées A, B, C (1 et 2), D, E, F et G), et chacune produit une neurotoxine distincte identifiée par la lettre correspondant à la souche bactérienne qui la produit ; il existe donc 7 neurotoxines distinctes (BTX-A, -B, -C, -D, -E, -F, -G) (1)
        • les êtres humains peuvent être affectés par les toxines de 5 souches (A, B, E, F et G) et ne sont pas affectés par celles des souches C et D
        • les sept toxines sont toutes susceptibles de provoquer un botulisme chez l’homme en cas d’exposition suffisamment importante
        • Les sept neurotoxines sont structurellement similaires mais immunologiquement distinctes
          • il existe une certaine réactivité croisée sérique entre les sérotypes, car ils partagent une certaine homologie de séquence entre eux ainsi qu’avec la toxine tétanique
            
            
• Indications thérapeutiques
  • Le BTX est passé du statut de poison à celui d’outil clinique polyvalent pour une liste croissante d’affections résultant d’une hyperfonction musculaire
  • au niveau de la tête et du cou, cette liste comprend les dystonies focales, les tics vocaux et le bégaiement, l’achalasie cricopharyngée, diverses manifestations de tremblements, le spasme hémifacial, le dysfonctionnement de l’articulation temporo-mandibulaire, la migraine, le bruxisme, les myalgies masticatoires, la sialorrhée et l’hyperhidrose
  • L'utilisation de la toxine botulique de type A (BTX-A) est recommandée comme option thérapeutique dans la prise en charge du syndrome de la vessie hyperactive (VHA) et de l'hyperactivité idiopathique du détrusor (2)
    
    
• Structure et toxicité
  • Les toxines produites par les bactéries clostridiennes sont des complexes protéiques de haut poids moléculaire qui comprennent trois protéines clés : une toxine de 150 kDa, une protéine hémagglutinante non toxique et une protéine non hémagglutinante non toxique
    • La toxine de 150 kDa est composée d’une chaîne lourde de 100 kDa et d’une chaîne légère de 50 kDa. Des liaisons disulfure et non covalentes relient les chaînes lourde et légère, et ces deux chaînes sont nécessaires à la neurotoxicité100. La BTX est la substance la plus toxique connue
      • ; elle est quatre fois plus létale chez la souris que la toxine tétanique, 1 × 10¹⁰ fois plus létale que le curare et 100 × 10¹⁰ fois plus létale que le cyanure de sodium
      • La dose humaine estimée (pour un poids de 70 kg) de la toxine de type A létale pour 50 % d’une population exposée (la DL50) est estimée, d’après des études animales, à environ 0,09-0,15 µg par voie intraveineuse, entre 0,7 et 0,9 µg par inhalation et 70 µg par voie orale
      • d'après les résultats d'études menées sur des primates
        • la DL50 humaine pour une injection intramusculaire de BTX est estimée à 2 500-3 000 U pour un adulte de 70 kg (35-40 U/kg)
          
          
• mécanisme d’action
  • La BTX est une protéase qui provoque une dénervation chimique temporaire du muscle squelettique en bloquant la libération d’acétylcholine, médiée par le Ca²⁺, au niveau des terminaisons nerveuses des motoneurones alpha et gamma (jonction myoneurale), ce qui entraîne un affaiblissement transitoire et dose-dépendant de l’activité musculaire, rendant celle-ci non fonctionnelle sans effets systémiques
  • On pense que l’inhibition de la contraction musculaire est suivie de la formation de nouvelles terminaisons axonales, ce qui entraîne une régénération synaptique et le rétablissement de la transmission neuromusculaire
  • Les 7 neurotoxines présentent des toxicités spécifiques différentes, des durées de persistance différentes dans les cellules nerveuses et des puissances différentes
  • Tous les sérotypes de BTX, en fin de compte, inhibent la libération d’acétylcholine
  • L'effet clinique apparaît dans un délai d'environ 3 à 7 jours (généralement observé après 1 à 3 jours) après l'administration, suivi d'une période de 1 à 2 semaines d'effet maximal, qui s'stabilise ensuite à un niveau modéré jusqu'à la récupération complète des nerfs dans un délai de 3 à 6 mois (généralement au bout d'environ 3 mois)
    
    
• Complications
  • Le Botox présente une large marge de sécurité
  • les effets indésirables les plus importants signalés dans le cadre de l’utilisation esthétique de la toxine botulique comprennent l’immunogénicité, les allergies et les complications locales. La présence d’anticorps neutralisants dirigés contre la toxine botulique de type A peut entraîner une perte d’efficacité du traitement. La résistance clinique à la toxine botulique de type A a été estimée à 7 % au maximum
  • En théorie, l’albumine humaine entrant dans la composition du Botox, un patient pourrait présenter une réaction allergique, mais aucun cas n’a été rapporté (1)
  • Des effets indésirables tels que douleur, œdème, érythème, ecchymose et hypoesthésie de courte durée peuvent survenir après l’injection de BTX-A
    • Dans le cadre d’applications thérapeutiques, les complications étaient principalement locales et relativement bénignes. La liste est longue et comprend notamment (1) :
      • douleur, érythème, ecchymose au niveau de la zone injectée ; infection au site d’injection
      • sécheresse oculaire, affaissement de la bouche, ptose et œdème palpébral, faiblesse des muscles faciaux, asymétrie des expressions faciales lors de mouvements dynamiques du visage, xérostomie, dysphagie transitoire, ouverture buccale restreinte, régurgitation nasale et élocution nasale, maux de tête, vision trouble, vertiges, maux d’estomac, faiblesse du cou, modifications de la voix, luxation récurrente de la mâchoire, dysarthrie, calculs des canaux salivaires et lésions locales des artères carotides ou des branches du nerf facial
      • des difficultés à mâcher et à respirer ainsi qu’un risque d’aspiration ont été rapportés (1)
    • des effets indésirables systémiques sont rarement signalés ; ils ne sont généralement pas liés à la dose et peuvent inclure une faiblesse transitoire, de la fatigue, des nausées et du prurit
      • des syndromes de type grippal ont été rapportés, mais ils sont généralement de courte durée
      • certains effets indésirables, tels que la xérostomie et la dysphagie, sont plus fréquents après un traitement par la toxine botulique de type B (BTX-B) qu’après un traitement par la toxine botulique de type A (BTX-A)
        
        
• Contre-indications
  • Les contre-indications à la toxine botulique de type A (BTX-A) sont généralement peu nombreuses
    • Allergan (fabricant du BTX-A) répertorie comme contre-indications au Botox la grossesse et l’allaitement, les troubles de la jonction neuromusculaire (myasthénie grave, sclérose latérale amyotrophique, myopathies) et les interactions médicamenteuses théoriques (antibiotiques aminoglycosides, quinidine, inhibiteurs calciques, le sulfate de magnésium, la succinylcholine et la polymyxine)
    • D'autres contre-indications ont été signalées, notamment le syndrome d'Eaton-Lambert et l'hypersensibilité au BTX ou à l'un de ses composants

Référence :

• 1) Majid OW. Utilisation clinique des toxines botuliques en chirurgie buccale et maxillo-faciale. Int J Oral Maxillofac Surg. Mars 2010 ; 39(3) : 197-207. Publication électronique du 2 décembre 2009.
• 2) Apostolidis P et al. Recommandations concernant l’utilisation de la toxine botulique dans le traitement des troubles des voies urinaires inférieures et des dysfonctionnements du plancher pelvien : rapport de consensus européen. Eur Urol 2009 ; 55 : 100-120.