L'amyotrophie spinale est l'une des causes génétiques les plus fréquentes de décès pendant l'enfance.
Le terme d'amyotrophie spinale (AMS) désigne un groupe de maladies génétiques caractérisées par la dégénérescence des cellules de la corne antérieure et l'atrophie et la faiblesse musculaires qui en résultent.
- L'AMS la plus courante, qui représente plus de 95 % des cas, est une maladie autosomique récessive qui résulte d'une délétion ou d'une mutation homozygote dans le gène 5q13 survival of motor neuron (SMN1).
- causée par la dégénérescence des cellules de la corne antérieure de la moelle épinière et caractérisée par une faiblesse musculaire progressive
- d'autres parties du système nerveux périphérique, telles que la jonction neuromusculaire (NMJ), et éventuellement les muscles et d'autres organes, peuvent également être touchés.
Incidence
- L'incidence de la SMA est de 1 pour 11 000 naissances vivantes [1].
Prévalence
- la prévalence de l'état de porteur est d'environ 1 sur 54 [1].
La faiblesse musculaire dans la SMA se produit principalement dans les groupes de muscles axiaux et proximaux, les membres inférieurs étant plus touchés que les membres supérieurs.
- dans les cas les plus graves de SMA, les muscles intercostaux sont également affaiblis, le diaphragme étant généralement relativement épargné
- la survie dépend principalement de la fonction respiratoire et pas nécessairement de la capacité motrice
- il y a souvent un tremblement fin des doigts
- bien que le visage soit souvent épargné, les fasciculations de la langue et la faiblesse faciale ne sont pas inhabituelles.
Les fonctions cognitives des personnes atteintes de SMA sont normales.
L'examen électrophysiologique montre une dénervation et une réinnervation.
Gravité
- La gravité clinique de la SMA est inversement corrélée au nombre de copies du gène SMN2 et varie d'une faiblesse extrême et d'une paraplégie chez le nourrisson à une légère faiblesse proximale à l'âge adulte.
- l'histoire naturelle de la SMA est complexe et variable
- des sous-groupes cliniques ont été définis en fonction de l'atteinte de la meilleure fonction motrice au cours du développement - également appelée maladie de Werdnig-Hoffmann, fatale, débutant pendant la petite enfance - également appelée forme intermédiaire de la SMA, débutant pendant l'enfance - également appelée maladie de Kugelberg-Welander, débutant pendant l'adolescence.
- Les enfants atteints de la SMA de type 1 ne s'assoient jamais de manière autonome
- Les enfants atteints de la SMA de type 2 s'assoient à un moment donné de leur enfance, mais ne marchent jamais de manière autonome.
- Les enfants et les adultes atteints de la SMA de type 3 sont capables de marcher de manière autonome à un moment donné de leur enfance.
L'atrophie musculaire est due à la dégénérescence des noyaux des nerfs crâniens et des cellules de la corne antérieure, ainsi qu'à l'incapacité du motoneurone alpha à innerver correctement les muscles.
Dans les cas les plus graves de SMA, la mort survient au cours de la première année de vie.
Les autres formes de SMA sont les suivantes
- la SMA non progressive
- SMA distale
- la SMA facioscapulo-humérale, scapulo-péronéale et segmentaire.
L'epitegromab (SRK-015)
- est un inhibiteur sélectif de l'activation de la myostatine, un membre de la superfamille des facteurs de croissance TGF bêta, exprimé principalement par les cellules musculaires squelettiques, et l'absence de son gène est associée à une augmentation de la masse et de la force musculaires.
- est un anticorps monoclonal anti-promyostatine en cours de développement pour améliorer la fonction motrice chez les patients atteints d'amyotrophie spinale (3).
Risdiplam
- est une petite molécule qui module le gène SMN2 en se liant à deux sites du gène SMN2 le site d'épissage 5' (5' ss) de l'intron 7 et l'activateur d'épissage exonique 2 (ESE2) dans l'exon 7.
- la spécificité unique de ces deux sites de liaison augmente les niveaux de la version complète de la protéine SMN tout en réduisant l'impact sur l'épissage d'autres pré-ARNm et en évitant la possibilité d'effets hors cible.
- dans une étude portant sur des nourrissons atteints de SMA de type 1, risdiplam a permis d'obtenir des pourcentages plus élevés de nourrissons ayant atteint les étapes motrices et ayant montré des améliorations de la fonction motrice que les pourcentages observés dans les cohortes historiques (4).
- Risdiplam est recommandé comme option pour traiter l'amyotrophie spinale 5q (SMA) chez les personnes de tous âges avec un diagnostic clinique de SMA de type 1, 2 ou 3 ou avec une SMA pré-symptomatique et 1 à 4 copies de SMN2 (5).
L'onasemnogène abeparvovec
- est recommandé comme option pour le traitement de l'amyotrophie spinale 5q présymptomatique avec une mutation biallélique du gène SMN1 et jusqu'à 3 copies du gène SMN2 chez les bébés âgés de 12 mois ou moins (6).
Référence :
- Sugarman EA, et al. Pan-ethnic carrier screening and prenatal diagnosis for spinal muscular atrophy : clinical laboratory analysis of >72,400 specimens. Eur J Hum Genet. 2012 ; 20(1):27-32.
- Kolb JS, Tissel SpinalJT. Muscular Atrophy. Neurol Clin. 2015 Novembre ; 33(4) : 831-846.
- Barrett D, Bilic S, Chyung Y, Cote SM, Iarrobino R, Kacena K, Kalra A, Long K, Nomikos G, Place A, Still JG, Vrishabhendra L. A Randomized Phase 1 Safety, Pharmacokinetic and Pharmacodynamic Study of the Novel Myostatin Inhibitor Apitegromab (SRK-015) : Un traitement potentiel de l'amyotrophie spinale. Adv Ther. 2021 May 8. doi : 10.1007/s12325-021-01757-z
- Darras BT et al. Risdiplam-Treated Infants with Type 1 Spinal Muscular Atrophy versus Historical Controls. N Engl J Med 2021 ; 385:427-435
- NICE (décembre 2023). Risdiplam pour le traitement de l'amyotrophie spinale.
- NICE (avril 2023). Onasemnogene abeparvovec pour le traitement de l'amyotrophie spinale présymptomatique.