La fibrose kystique (FK) est une maladie héréditaire mortelle causée par des mutations du régulateur de la conductance transmembranaire de la FK (CFTR), qui entraînent une altération de l'expression, de la fonction ou de la stabilité de l'ARNm et de la protéine CFTR, ou d'une combinaison de ces éléments.
- bien que la fibrose kystique entraîne des manifestations cliniques multiples, ce trouble respiratoire représente la principale cause de morbidité et de mortalité chez les patients atteints de fibrose kystique
- l'espérance de vie des patients atteints de FK s'est considérablement allongée grâce à un diagnostic précoce et à l'amélioration des schémas thérapeutiques symptomatiques.
Depuis la découverte du gène CFTR en 1989, des efforts considérables ont été déployés pour mettre au point des thérapies agissant plus en amont de la cascade pathogénique, afin de surmonter les dysfonctionnements sous-jacents causés par les mutations du gène CFTR
- dans cette optique, les progrès des criblages cellulaires à haut débit ont permis d'accélérer la recherche de modulateurs de la CFTR
- Les médicaments modulateurs ont la capacité d'améliorer ou même de restaurer l'expression fonctionnelle de mutations spécifiques à l'origine de la fibrose kystique. Ils ont été classés en cinq groupes principaux en fonction de leurs effets sur les mutations de la CFTR :
- potentialisateurs
- environ 5 % des mutations responsables de la fibrose kystique entraînent une altération du gating ou de la conductance du canal CFTR en tant que défaut primaire (classes III et IV)
- Les mutations R117H, R334W, R347P et G551D font partie des mutations les plus courantes à l'origine de ces anomalies et se retrouvent respectivement dans 1,3 %, 0,3 %, 0,4 % et 2,1 % des allèles de la fibrose kystique.
- les potentialisateurs sont des composés qui rétablissent ou même augmentent la probabilité d'ouverture du canal, permettant ainsi une conductance anionique dépendante de la CFTR.
- correcteurs
- la plupart des patients atteints de fibrose kystique sont porteurs d'une mutation de la CFTR due à un mauvais trafic, la mutation F508del étant la plus répandue des mutations responsables de la fibrose kystique (classe II)
- d'autres mutations courantes causant une telle anomalie sont G85E, I507del, R560T et N1303K (présentes dans 0,4 %, 0,5 %, 0,2 % et 1,6 % des allèles de la fibrose kystique, respectivement).
- les correcteurs sont des composés qui rétablissent le repliement, la transformation et le trafic vers la MP d'un mutant CFTR
- Bien que ces composés puissent agir par des mécanismes distincts, ils améliorent généralement la stabilité conformationnelle de la protéine au cours du processus de repliement dans le RE.
- stabilisateurs
- bien que certains mutants CFTR soient fonctionnels et présents à la membrane plasmique (PM), la protéine peut encore présenter une réduction significative de sa demi-vie (classe VI), probablement en raison d'une endocytose accélérée et/ou d'un recyclage réduit
- l'incubation à basse température sauve la CFTR dans les cellules exprimant la protéine F508del (r.F508del), mais la protéine présente toujours une stabilité réduite et est rapidement éliminée par les mécanismes périphériques de contrôle de la qualité
- en fait, les stress environnementaux peuvent également conduire à la déstabilisation et à l'internalisation de WT-CFTR
- les stabilisateurs sont des agents qui ancrent la CFTR dans la MP, empêchant ainsi son élimination et sa dégradation par les lysosomes.
- agents de réintroduction
- une fraction importante des mutations à l'origine de la fibrose kystique sont des non-sens dans la trame, des décalages de trame et des variantes d'épissage qui introduisent un codon de terminaison prématuré (PTC) dans l'ARNm de la fibrose kystique, interrompant ainsi la synthèse de la protéine CFTR ou entraînant la traduction de formes tronquées et raccourcies (classe I).
- Les CTP sont également soumis à la décroissance de l'ARNm médiée par le non-sens (NMD), ce qui entraîne une diminution substantielle de la quantité de transcrits de la CFTR.
- environ 10 % des patients atteints de fibrose kystique dans le monde sont porteurs d'une mutation du PTC, G542X et W1282X étant les variantes du PTC les plus courantes dans les allèles de la fibrose kystique (2,5 % et 1,2 %, respectivement).
- les agents de relecture sont des composés qui induisent une "surlecture" ribosomale d'un PTC, permettant l'incorporation d'un acide aminé étranger à cet endroit et donc la poursuite de la traduction jusqu'à l'extrémité normale de la transcription.
- Amplificateurs
- certaines mutations responsables de la fibrose kystique entraînent une réduction de la synthèse ou de la maturation de la protéine CFTR
- Les mutations 3849+10kbC>T, 2789+5G>A et A455E sont des mutations courantes qui provoquent de telles anomalies (classe V) et se retrouvent respectivement dans 0,8 %, 0,7 % et 0,4 % des allèles de la fibrose kystique.
- les amplificateurs sont des composés qui augmentent l'expression de l'ARNm CFTR et, par conséquent, la biosynthèse de la protéine CFTR.
Référence :