La clozapine est un médicament antipsychotique qui peut être utilisé pour traiter les patients atteints de schizophrénie qui ne répondent pas aux neuroleptiques conventionnels ou qui ne les tolèrent pas. Elle provoque peu d'effets indésirables extrapyramidaux et peut être efficace pour combattre les symptômes négatifs de la schizophrénie.
La clozapine a une affinité relativement faible pour les récepteurs D2 et une affinité beaucoup plus élevée pour les récepteurs D4. En outre, elle a une certaine affinité pour les récepteurs 5HT2. On ne sait pas exactement quels aspects sont responsables de son effet antipsychotique supérieur dans la schizophrénie résistante au traitement (1).
Le principal effet secondaire est la neutropénie, qui n'est pas liée à la dose et survient chez 1 à 2 % des patients. Pour cette raison, la clozapine est contre-indiquée chez les patients ayant des antécédents de neutropénie. Les informations destinées aux prescripteurs concernant les maladies cardiaques et la clozapine se trouvent dans le menu ci-dessous.
Un tiers des patients atteints de schizophrénie chronique réfractaire répondront dans les 6 semaines ; environ deux tiers dans l'année.
Le suivi (2)
- Le fabricant exige que les personnes prenant de la clozapine fassent l'objet d'une numération globulaire complète (en particulier le nombre de globules blancs, de neutrophiles et de plaquettes).
- La raison en est que la clozapine peut rarement provoquer une agranulocytose, une neutropénie et une thrombocytopénie fatales.
- la surveillance est généralement effectuée chaque semaine pendant 18 semaines, puis toutes les 2 semaines pendant le reste de la première année, et toutes les 4 semaines par la suite
- en cas d'oubli de doses ou si les résultats se situent en dehors des limites requises, la fréquence de la surveillance peut être augmentée.
Surveillance du taux plasmatique (2)
- MHRA (https://www.gov.uk/drug-safety-update/clozapine-and-other-antipsychotics-monitoring-blood-concentrations-for-toxicity) recommande de surveiller les taux plasmatiques de clozapine pour détecter toute toxicité dans certaines situations cliniques, par exemple lorsqu'un patient arrête de fumer ou passe à un autre médicament :
- un patient arrête de fumer ou passe à une e-cigarette/NRT
- les médicaments concomitants peuvent interagir et augmenter les taux sanguins de clozapine
- un patient souffre d'une pneumonie ou d'une autre infection grave
- une réduction du métabolisme de la clozapine est suspectée
- une toxicité est suspectée
- il peut être nécessaire de réduire la dose de clozapine en cas d'arrêt du tabac ou d'infection grave afin de réduire le risque de toxicité
- les taux plasmatiques doivent être revus si les patients commencent ou recommencent à fumer.
Fourchette cible
- une fenêtre thérapeutique de 0,35 mg/L à 0,6 mg/L est recommandée (2)
Réponse inadéquate au traitement antipsychotique dans la schizophrénie et utilisation de la clozapine (1)
- la clozapine doit être utilisée si les symptômes n'ont pas répondu de manière adéquate malgré l'utilisation séquentielle d'au moins deux antipsychotiques différents, dont l'un doit être un antipsychotique de deuxième génération sans clozapine
- si les symptômes n'ont pas répondu de manière adéquate à une dose optimisée de clozapine, il convient d'examiner le diagnostic, l'adhésion au traitement, l'engagement et l'utilisation de traitements psychologiques, ainsi que les autres causes possibles de non-réponse, et de mesurer les niveaux thérapeutiques du médicament avant de proposer un deuxième antipsychotique en complément de la clozapine. Le second médicament ne doit pas aggraver les effets secondaires courants de la clozapine. Un essai adéquat d'augmentation peut nécessiter jusqu'à 8-10 semaines.
Recommandations pour la surveillance systématique de la numération sanguine en cas de risque d'agranulocytose (3)
La clozapine augmente le risque de neutropénie et d'agranulocytose. Une surveillance régulière de la numération sanguine est en place pour minimiser ce risque. De nouvelles données ont conduit à une révision des recommandations en matière de surveillance.
Seuils révisés pour la numération des neutrophiles absolus (NNA)
- la nécessité de surveiller la numération des globules blancs (GB) a été supprimée car la numération absolue des polynucléaires neutrophiles (NAP) est suffisante
- Les seuils de numération des polynucléaires neutrophiles pour l'initiation et la poursuite du traitement ont été modifiés conformément aux définitions standard de la neutropénie légère (numération des polynucléaires neutrophiles : 1000-1500/mm³), modérée (numération des polynucléaires neutrophiles : 500-999/mm³) et sévère (numération des polynucléaires neutrophiles <500/mm³)
- l'instauration de la clozapine n'est recommandée que chez les patients dont la NAN est ≥1500/mm3 (≥1,5x109/L) et chez les patients atteints de BEN (benign ethnic neutropaenia) avec une NAN ≥1000/mm3 (≥1,0x109/L).
Exigences révisées en matière de surveillance de la NAN :
La NAN du patient doit être surveillée comme suit :
- une fois par semaine pendant les 18 premières semaines de traitement
- puis tous les mois pendant les 34 semaines suivantes (c'est-à-dire jusqu'à la fin de la première année de traitement)
- s'il n'y a pas eu d'antécédents de neutropénie au cours de la première année de traitement, la surveillance de la NAN peut être réduite à une fois toutes les 12 semaines
- s'il n'y a pas eu d'antécédents de neutropénie au cours des deux premières années de traitement, la CNA doit être prélevée une fois par an
- il convient de rappeler aux patients, à chaque consultation, de contacter immédiatement leur médecin en cas d'apparition de signes ou de symptômes d'infection
- en cas d'apparition de tels symptômes, la CNA doit être effectuée immédiatement
- une surveillance supplémentaire de la NAN peut être envisagée chez les patients plus âgés ou en cas de traitement concomitant par l'acide valproïque, en particulier pendant la période d'initiation.
Mesures à prendre en fonction des valeurs de la NAN :
- la NAN des patients qui présentent une légère neutropénie (1000-1500/mm3) pendant le traitement, qui se stabilise et/ou disparaît par la suite, doit être surveillée tous les mois pendant toute la durée du traitement. Pour les patients atteints de BEN confirmé, le seuil est de 500-1000/mm3 (0,5-1,0 x109/L).
- les patients présentant une NAN <1000/mm3 (<1,0x109/L) doivent immédiatement arrêter le traitement et ne pas être réexposés
- pour les patients dont le BEN est confirmé, le seuil est une NAN <500/mm3 (<0,5x109/L)
- les patients doivent être surveillés chaque semaine pendant 4 semaines en cas d'arrêt complet du traitement.
Recommandations pour la surveillance de la NAN lors de la reprise de la clozapine après une interruption du traitement pour des raisons non hématologiques :
- les patients stables (≥2 ans de traitement) sans neutropénie peuvent reprendre leur traitement antérieur, quelle que soit la durée de l'interruption
- les patients présentant une neutropénie antérieure ou une durée de traitement plus courte (>18 semaines-2 ans) doivent faire l'objet d'une surveillance plus étroite après des interruptions ≥3 jours mais inférieures à 4 semaines
- les patients ayant interrompu le traitement pendant ≥4 semaines doivent faire l'objet d'une surveillance hebdomadaire et d'une nouvelle titration, indépendamment de la durée antérieure du traitement et d'une neutropénie légère antérieure.
Le résumé des caractéristiques du produit doit être consulté avant de prescrire ce médicament.
Référence :
- NICE (2010). Schizophrenia Core interventions in the treatment and management of schizophrenia in adults in primary and secondary care (Interventions de base dans le traitement et la gestion de la schizophrénie chez les adultes en soins primaires et secondaires).
- NHS Specialist Pharmacy Service (28 juin 2024). Clinical considerations for patients prescribed clozapine (Considérations cliniques pour les patients à qui l'on prescrit de la clozapine)
- Agence européenne des médicaments (9 septembre 2025). Clozapine - communication directe avec les professionnels de santé (DHPC)