Bempedonzuur

Bempedonzuur is een eerste in zijn klasse, kleine molecule remmer van ATP-citraat lyase, een component van de cholesterol biosynthese route die stroomopwaarts werkt van beta-hydroxy beta-methylglutaryl-coenzyme A. Bempedonzuur is een prodrug die geactiveerd wordt door zeer-lange-keten acyl-CoA synthetase-1, een enzym dat niet aanwezig is in de skeletspier.

• Bempedonzuur is een prodrug die geactiveerd wordt door acyl-CoA synthetase-1 met zeer lange keten, een enzym dat niet aanwezig is in skeletspieren.
  • Bempedonzuur werkt daarom op dezelfde manier als statines - maar het ontbreken van het activerende enzym in de skeletspier kan de nadelige effecten van statines op de spieren voorkomen (1)
    
    
  • in fase 2 en fase 3 klinische studies verminderde bempedoëzuur significant atherogene lipoproteïnen en hooggevoelige C-reactief proteïne (hsCRP) niveaus, en werd het geassocieerd met een laag risico op bijwerkingen die typisch geassocieerd worden met statines zoals spiergerelateerde symptomen en nieuwe diabetes mellitus.
    
    
• de resultaten van CLEAR (Cholesterolverlaging via Bempedoïnezuur, een ACL-remmende behandeling) Serenity, een fase 3 klinische studie ontworpen om de werkzaamheid, veiligheid en verdraagbaarheid van bempedoëzuur 180 mg per dag versus placebo te evalueren bij statine-intolerante patiënten die een lipidenverlagende therapie nodig hebben voor primaire of secundaire preventie van cardiovasculaire
  gebeurtenissen (1):
  
  • onderzoek randomiseerde 345 patiënten met hypercholesterolemie en een geschiedenis van intolerantie voor ten minste 2 statines (1 in de laagst beschikbare dosis) 2:1 naar bempedinezuur 180 mg of placebo eenmaal daags gedurende 24 weken
  • het primaire eindpunt was de gemiddelde procentuele verandering van de uitgangswaarde tot week 12 in het cholesterolgehalte van lipoproteïne met lage dichtheid
  • de gemiddelde leeftijd was 65,2 jaar, het gemiddelde low-density lipoproteïne-cholesterol bij aanvang was 157,6 mg/dL en 93% van de patiënten meldde een voorgeschiedenis van statine-geassocieerde spiersymptomen
    symptomen
  • behandeling met bempedoëzuur verminderde het low-density lipoprotein cholesterol significant van baseline tot week 12 (placebo gecorrigeerd verschil, -21,4% [95% CI, -25,1% tot -17,7%]; P<0,001)
  • significante verlagingen met bempedoëzuur versus placebo werden ook waargenomen in niet-high-density lipoproteïne cholesterol (-17,9%), totaal cholesterol (-14,8%), apolipoproteïne B (-15,0%), en hooggevoelig C-reactief proteïne (-24,3%; P<0,001 voor alle vergelijkingen)
  • de auteurs van het onderzoek concludeerden dat bempedoëzuur veilig was en goed werd verdragen
    • De meest voorkomende spiergerelateerde bijwerking, myalgie, trad op bij respectievelijk 4,7% en 7,2% van de patiënten die bempedoïnezuur of placebo kregen.

In overeenstemming met de remming van cholesterolsynthese, verlaagt bempedinezuur de verhoogde niveaus van LDL-C bij hypercholesterolemische patiënten aanzienlijk met 30% als monotherapie, tot een extra 24% wanneer het wordt toegevoegd aan een stabiele statinetherapie en tot 50% wanneer het wordt gecombineerd met ezetimibe, wat wijst op een apart mechanisme voor LDL-verlaging (2,3,4,5).

Bempedonzuur gebruikt in combinatie met proproteïne convertase subtilisine/kexine type 9 (PCSK9) inhibitor therapie (6):

• een studie van 2 Maanden behandeling met bempedonzuur toegevoegd aan een PCSK9i-therapie bij patiënten met hypercholesterolemie verlaagde de LDL-c-spiegels verder in vergelijking met die met een PCSK9i en placebo. De toevoeging van bempedonzuur was veilig en werd goed verdragen.

Bempedonzuur verlaagde LDL-C significant over alle glykemische strata en verslechterde de glykemische parameters niet, noch verhoogde het de incidentie van nieuw ontstane diabetes versus placebo over een mediane follow-up van 1 jaar (7)

Bempedonzuur als aanvulling op maximaal getolereerde statines werd over het algemeen goed verdragen en toonde aanhoudende werkzaamheid in het verlagen van LDL-c niveaus met maximaal 2,5 jaar continue behandeling bij patiënten met ASCVD (atherosclerotische hart- en vaatziekten) en/of HeFH (heterozygote familiaire hypercholesterolaemie) (8).

NICE suggereert (9):

• bempedoëzuur met ezetimibe wordt aanbevolen als optie voor de behandeling van primaire hypercholesterolaemie (heterozygoot familiair en niet-familiaal) of gemengde dyslipidemie als aanvulling op een dieet bij volwassenen. Het wordt alleen aanbevolen als
  • statines gecontra-indiceerd zijn of niet worden verdragen,
  • ezetimibe alleen het lipoproteïnecholesterol met lage dichtheid niet goed genoeg onder controle houdt, en
  • het bedrijf bempedinezuur en bempedinezuur met ezetimibe levert volgens de commerciële regeling
• bempedinezuur met ezetimibe kan worden gebruikt als afzonderlijke tabletten of als combinatie met vaste dosering.

De CLEAR-uitkomstenstudie (10):

• een dubbelblind, gerandomiseerd, placebogecontroleerd onderzoek bij patiënten die geen statines konden of wilden gebruiken vanwege onaanvaardbare bijwerkingen ("statine-intolerante" patiënten) en die hart- en vaatziekten hadden of een hoog risico daarop liepen.
  • de patiënten werden toegewezen aan oraal bempedoëzuur, 180 mg per dag, of placebo
  • het primaire eindpunt was een samenstelling van vier componenten van belangrijke ongunstige cardiovasculaire gebeurtenissen, gedefinieerd als overlijden door cardiovasculaire oorzaken, niet-fataal myocardinfarct, niet-fatale beroerte of coronaire revascularisatie
• toonde aan dat onder statine-intolerante patiënten, behandeling met bempedoïnezuur geassocieerd was met een lager risico op belangrijke ongunstige cardiovasculaire gebeurtenissen (overlijden door cardiovasculaire oorzaken, niet-fataal myocardinfarct, niet-fatale beroerte of coronaire revascularisatie)
  • na 6 maanden verminderde bempedoëzuur LDL-c met 21,7% en hsCRP met 22,2%. Ter vergelijking: in de placebogroep werd na 6 maanden een afname van 0,6% in LDL-c en een toename van 2,2% in hsCRP waargenomen.
  • bempedinezuur verlaagde het primaire eindpunt van 4-componenten MACE met 13% (HR 0,87, 95%CI 0,79-0,96, P=0,004, ARR 1,6%, NNT 63).

Een review met betrekking tot bempedoëzuur en de CLEAR-studie stelde (11):

• bempedinezuur is goedgekeurd voor primaire hypercholesterolaemie of gemengde dyslipidemie, alleen of naast statines en andere lipidenverlagende therapieën.
• in klinische onderzoeken is aangetoond dat bempedoïnezuur het lipoproteïnecholesterol met lage dichtheid matig verlaagt, maar bewijs voor het effect op cardiovasculaire resultaten ontbreekt.
• Een onderzoek toonde aan dat het bij patiënten die statine-intolerant zijn, het risico op een samengesteld resultaat van vier belangrijke ongunstige cardiovasculaire gebeurtenissen verlaagde.

Referentie:

• Laufs U et al. Efficacy and Safety of Bempedoic Acid in Patients With Hypercholesterolemia and Statin Intolerance.J Am Heart Assoc. 2019;8: e011662.
• Ballantyne CM et al. Efficacy and safety of a novel dual modulator of adenosine triphosphate-citrate lyase and adenosine monophosphate-activated protein kinase in patients with hypercholesterolemia: results of a multicenter, randomized, double-blind, placebo-controlled, parallel-group trial. J. Am. Coll. Cardiol. 2013; 62, 1154-1162
• Gutierrez, MJ et al. Efficacy and safety of ETC-1002, a novel investigational low-density lipoprotein-cholesterol-lowering therapy for the treatment of patients with hypercholesterolemia and type 2 diabetes mellitus. Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. 2014; 34, 676-683
• Ballantyne CM et al. ETC-1002 verlaagt incrementeel het low-density lipoproteïne cholesterol bij patiënten met hypercholesterolemie die een stabiele statinetherapie krijgen. Circulation 2015; 132, A17499.
• Thompson PD et al. Use of ETC-1002 to treat hypercholesterolemia in patients with statin intolerance. J. Clin. Lipidol. 2015;9, 295-304.
• Rubino J, MacDougall DE, Sterling LR, et al. Lipidenverlaging met bempedinezuur toegevoegd aan een proproteïne convertase subtilisine/kexine type 9 inhibitor therapie: A randomized, controlled trial J Clin Lipidol. 2021, DOI: https://doi.org/10.1016/j.jacl.2021.05.002
• Leiter LA et al. Bempedoic acid in patients with type 2 diabetes mellitus, prediabetes, and normoglycaemia: a post hoc analysis of efficacy and glycaemic control using pooled data from phase 3 clinical trials.Diabetes, obesitas en metabolisme 2022 januari 3
• Ballantyne CM, Banach M, Bays HE, et al. Lange termijn veiligheid en werkzaamheid van Bempedoic Acid in patiënten met atherosclerotische cardiovasculaire aandoeningen en / of heterozygote familiale hypercholesterolemie (van de CLEAR Harmony Open-Label Extension Study) Am J Cardiol. 2022;S0002-9149(22)00322-8. doi: 10.1016/j.amjcard.2022.03.020
• NICE (april 2021). Bempedoïnezuur met ezetimibe voor de behandeling van primaire hypercholesterolaemie of gemengde dyslipidemie
• Nissen SE et al; CLEAR Outcomes Onderzoekers. Bempedoic Acid and Cardiovascular Outcomes in Statin-Intolerant Patients. N Engl J Med. 2023 Mar 4. doi: 10.1056/NEJMoa2215024
• Drug and Therapeutics Bulletin (13 oktober 2023). Bempedonzuur en cardiovasculaire uitkomsten.