CLEAR-uitkomstenonderzoek - bempedoëzuur en cardiovasculaire uitkomsten bij patiënten die statine-intolerant zijn

CLEAR Uitkomstenstudie - bempedoëzuur en cardiovasculaire uitkomsten bij statine-intolerante patiënten

Bempedonzuur is een eerste in zijn klasse, kleine molecule remmer van ATP-citraat lyase, een component van de cholesterol biosynthese route die stroomopwaarts van beta-hydroxy beta-methylglutaryl-coenzyme A werkt.

• Bempedonzuur is een prodrug die geactiveerd wordt door acyl-CoA synthetase-1 met zeer lange keten, een enzym dat niet aanwezig is in skeletspieren.
  • Bempedonzuur werkt daarom op dezelfde manier als statines - maar het ontbreken van het activerende enzym in de skeletspier kan de nadelige effecten van statines op de spieren voorkomen (1)
    
    
  • in fase 2 en fase 3 klinische studies verminderde bempedoëzuur significant atherogene lipoproteïnen en hooggevoelige C-reactief proteïne (hsCRP) niveaus, en werd het geassocieerd met een laag risico op bijwerkingen die typisch geassocieerd worden met statines zoals spiergerelateerde symptomen en nieuwe diabetes mellitus.
    
    

Bempedonzuur - CLEAR Outcomes studie (cardiovasculaire uitkomsten bij patiënten die statine intolerant zijn)

• onderzoeksopzet
  • gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde klinische studie
  • Geïncludeerde patiënten moeten alle volgende aandoeningen hebben:
    • (i) vastgestelde atherosclerotische hart- en vaatziekte of een hoog risico hebben op het ontwikkelen van atherosclerotische hart- en vaatziekte,
    • (ii) gedocumenteerde intolerantie voor statines, en
    • (iii) een LDL-C >=2,6 mmol/l op maximaal getolereerde lipidenverlagende therapie
    • gerandomiseerd naar behandeling met bempedoëzuur 180 mg per dag of een overeenkomende placebo op een achtergrond van richtlijngestuurde medische therapie
      
      
    • primair eindpunt was 4-componenten MACE, gedefinieerd als niet-fatale MI, niet-fatale beroerte, coronaire revascularisatie of CV-dood
    • de studie was ontworpen om door te gaan totdat 1620 patiënten een primair eindpunt zouden bereiken, met een minimum van 810 hard ischemic events (cardiovasculair overlijden, niet-fataal myocardinfarct of niet-fatale beroerte) en een minimale behandelingsduur van 36 maanden en een verwachte mediane behandelingsduur van 42 maanden (2)
• onderzoeksresultaten (3)
  • in totaal 13.970 patiënten ondergingen randomisatie
    • 6992 werden toegewezen aan de bempedoëzuurgroep en 6978 aan de placebogroep
    • mediane duur van follow-up was 40,6 maanden
    • het gemiddelde LDL-cholesterolgehalte bij baseline was 3,5 mmol/l in beide groepen, en na 6 maanden was de afname van het gehalte met bempedoëzuur 0,75 mmol/l groter dan met placebo
    • na 6 maanden verminderde bempedoëzuur LDL-c met 21,7% en hsCRP (hooggevoelig CRP) met 22,2%.
      • ter vergelijking: in de placebogroep werd na 6 maanden een afname van 0,6% in LDL-c en een toename van 2,2% in hsCRP waargenomen
    • incidentie van een voorval op het primaire eindpunt was significant lager met bempedoëzuur dan met placebo (819 patiënten [11,7%] vs. 927 [13,3%]; (absolute risicovermindering van 1,6%) Aantal benodigde behandelingen (NNT) was 63
      • hazard ratio, 0,87; 95% betrouwbaarheidsinterval [CI], 0,79 tot 0,96; P=0,004)
    • de eerste 3 secundaire eindpunten werden ook verlaagd door bempedoëzuur:
      • een reductie van 15% in 3-componenten MACE (HR 0,85, 95%CI 0,76-0,96, P=0,006, ARR 1,3%),
      • een reductie van 23% in fatale of niet-fatale MI (HR 0,77, 95%CI 0,66-0,91, P=0,002, ARR 1,1%) , en een reductie van 19% in coronaire revascularisatie (HR 0,85, 95%CI 0,76-0,96, P=0,006, ARR 1,3%).
      • 19% reductie in coronaire revascularisatie (HR 0,81, 95%CI 0,72-0,92, P=0,001, ARR 1,4%).
    • bempedoïnezuur had geen significante effecten op fatale of niet-fatale beroerte, sterfte door cardiovasculaire oorzaken en sterfte door welke oorzaak dan ook
    • incidenties van jicht (3,1% vs. 2,1%) number needed to harm (NNH) = 100, cholelithiasis (2,2% vs. 1,2%) NNH =100, nierinsufficiëntie (11,5% vs. 8,6%) (NNH = 34).6%) (NNH = 34), verhoogd leverenzymniveau (4,5% vs. 3,0%) (NNH = 66) en hyperurikemie (10,9% vs. 5,6%) (NNH = 19) waren hoger in de bempedoëzuurgroep vergeleken met de placebogroep.
      
      
• conclusie:
  • CLEAR Outcomes studie toonde aan dat onder statine-intolerante primaire en secundaire preventie patiënten, bempedinezuur het risico van het primaire samengestelde eindpunt van niet-fatale MI, niet-fatale beroerte, coronaire revascularisatie of CV-dood verlaagde.

In een subanalyse van bempedinezuur in de primaire preventie van hart- en vaatziekten bij statine-intolerante patiënten (3):

• 4206 deelnemers werden ingeschreven met een hoog cardiovasculair risico maar zonder een eerder cardiovasculair voorval. In deze subgroep werd een behandeling met bempedoëzuur van 180 mg per dag geassocieerd met een significante afname van ernstige cardiovasculaire voorvallen (hazard ratio, 0,70).
  • de gemiddelde leeftijd van de deelnemers was 68 jaar, 59% was vrouw en 66% had diabetes
  • follow-up gedurende een mediaan van 39,9 maanden was geassocieerd met een significante risicovermindering voor het primaire eindpunt (111 voorvallen [5,3%] vs 161 voorvallen [7,6%]; aangepaste hazard ratio [HR], 0,70 [95% CI, 0,55-0,89] NNT=43; P=.002)

Referentie:

• Laufs U et al. Efficacy and Safety of Bempedoic Acid in Patients With Hypercholesterolemia and Statin Intolerance.J Am Heart Assoc. 2019;8: e011662.
• Nissen SE et al; CLEAR Outcomes Investigators. Bempedoic Acid and Cardiovascular Outcomes in Statin-Intolerant Patients. N Engl J Med. 2023 Mar 4. doi: 10.1056/NEJMoa2215024
• Nissen SE et al. Bempedoic Acid and Cardiovascular Outcomes in Statin-Intolerant Patients. NEJM 4 maart 2023 DOI: 10.1056/NEJMoa2215024
• Nissen SE, Menon V, Nicholls SJ, et al. Bempedoic Acid for Primary Prevention of Cardiovascular Events in Statin-Intolerant Patients. JAMA. Online gepubliceerd op 24 juni 2023. doi:10.1001/jama.2023.9696