Genetica van FH (Familiaire Hypercholesterolaemie)

Genetica van FH

• FH is een autosomaal dominante aandoening met een gen-doseringseffect:
  
  
  • de verhoogde cholesterolconcentratie die kenmerkend is voor heterozygote FH leidt tot een risico van meer dan 50% op coronaire hartziekten bij mannen tegen de leeftijd van 50 jaar en ten minste 30% bij vrouwen tegen de leeftijd van 60 jaar (1)
    • patiënten die homozygoot zijn (of samengestelde heterozygoten) hebben veel hogere LDL-C-spiegels en krijgen eerder coronaire hartziekte dan heterozygote patiënten (1)
      
      
  • aanvankelijk werd gedacht dat het onderliggende defect bij FH te wijten was aan een verhoogde cholesterolsynthese, maar we weten nu dat de fractionele katabole snelheid van LDL verlaagd is bij heterozygote FH-patiënten in vergelijking met normale personen (2)
    
    
  • de meest voorkomende vorm van FH is een monogene, autosomaal dominante aandoening, die defecten veroorzaakt in het gen dat codeert voor de LDL-receptor (LDLR)(1,2)
    • er zijn meer dan 900 mutaties van dit gen geïdentificeerd (3), waarvan de meeste pathogeen zijn en leiden tot een verminderd vermogen van de LDL-receptor om LDL uit de circulatie te verwijderen
      
      
  • er zijn ook defecten in het LDL-receptorbindende gebied van apolipoproteïne B (APOB) (3) en zeldzame functieversterkende mutaties van het proproteïne convertase subtilisine/kexine type 9 (PCSK9) gen (4)
    
    
  • een zeldzame autosomaal recessieve vorm van FH is ook beschreven (2):
    • veroorzaakt door loss-of-function mutaties in het LDL-receptoradaptoreiwit 1 (LDLRAP1), dat codeert voor een eiwit dat nodig is voor clathrin-gemedieerde internalisatie van de LDL-receptor.

Referentie:

• Public Health England (augustus 2018).Familiaire Hypercholesterolaemie Implementatie van een systeembenadering voor detectie en beheer.
• Cuchel M, Bruckert E, Ginsberg H. Homozygote Familiaire Hypercholesterolaemie: New Insights and Guidance for Clinicians to Improve Detection and Clinical Management. Eur Heart J. 2014;35(32):2146-2157
• Hopkins P, Toth P. Familiaire hypercholesterolemieën: prevalentie, genetica, diagnose en screeningsaanbevelingen van het National Lipid Association Expert Panel on Familial Hypercholesterolemia. J Clin Lipidol. 2011 Jun;5(3 Suppl):S9-17.
• Abifadel M, Elbitar S, El Khoury P, et al. Living the PCSK9 Adventure: from the Identification of a New Gene in Familial Hypercholesterolemia Towards a Potential New Class of Anticholesterol Drugs. Curr Atheroscler Rep. 2014 Sep;16(9):43.