IJzertekort en hartfalen

IJzertekort (ID) heeft nadelige klinische en prognostische gevolgen bij patiënten met chronisch hartfalen (HF) (1,2)

• Er is weinig bekend over de pathofysiologie en etiologie van ID in HF, maar voorgestelde mechanismen zijn onder andere een slechte ijzerinname via de voeding, interacties met geneesmiddelen, (occult) gastro-intestinaal bloedverlies als gevolg van antiplateletmedicijnen en anticoagulantia en door hepcidine geïnduceerd ijzerinsluitingen als gevolg van chronische laaggradige ontsteking.
• ID lijkt vaker voor te komen bij vrouwelijke dan bij mannelijke HF-patiënten, maar de factoren die dit sekseverschil veroorzaken zijn onbekend (1,2)
• in tegenstelling tot de traditionele opvatting zijn de schadelijke gevolgen van ID bij het HF-syndroom onafhankelijk van anemie en andere belangrijke confounders (bijv. leeftijd, ernst van de ziekte, nierfunctie) (3)

De effecten van ID bij hartfalen werden onderzocht in het BIOSTAT-CHF-onderzoek (1):

• patiënten die voor HF in het ziekenhuis waren opgenomen of zich met verslechterende HF in een poliklinische setting presenteerden, kwamen in aanmerking als ze een LVEF <= 40% of BNP > 400 ng/L of NT-proBNP >2000 ng/L hadden
• In aanmerking komende patiënten moesten een suboptimale evidence-based HF-behandeling krijgen. Artsen werden aangemoedigd om ACEi, ARB en/of bètablokkers te titreren in de 3 maanden na inclusie. Serum voor ijzerstatusanalyse was beschikbaar in 2357 van de BIOSTAT-CHF-patiënten. De mediane follow-up was 21 maanden. ID werd gedefinieerd als transferrineverzadiging (TSAT) <20%, waarbij TSAT als volgt werd berekend: [72,17 * ijzer (mg/dL)]/transferrine (mg/dL).

Studieresultaten en conclusies (1):

• in een groot cohort van patiënten met verslechterende HF werden vrouwelijk geslacht, lagere geschatte eiwitinname, hogere hartslag, aanwezigheid van perifeer oedeem en orthopneu, geschiedenis van nierziekte, lager hemoglobine, hoger CRP, lager serumalbumine en antiplateletgebruik geïdentificeerd als onafhankelijke determinanten van ID, op vergelijkbare wijze voor beide geslachten
• de gegevens suggereren dat de etiologie van ID bij verslechterende HF multifactorieel is en een combinatie kan zijn van verminderde ijzeropname, verminderde ijzeropslag en ijzerverlies
• nadelige prognostische gevolgen van ID onafhankelijk zijn van deze voorspellers
• bij patiënten met ID werd een biomarkerprofiel gevonden waarin pro-inflammatoire markers lijken te zijn verhoogd

Gunstige effecten van langdurige intraveneuze ijzertherapie met ferri-carboxymaltose bij patiënten met symptomatisch hartfalen en ijzertekort:

• CONFIRM-HF (3) was een dubbelblind placebogecontroleerd onderzoek in meerdere centra waaraan 304 ambulante symptomatische HF-patiënten deelnamen met een linkerventrikel ejectiefractie <=45%, verhoogde natriuretische peptiden en ijzertekort (ferritine <100 ng/mL of 100-300 ng/mL als de transferrineverzadiging <20%).
  • patiënten werden 1:1 gerandomiseerd naar behandeling met i.v. ijzer, als ferric carboxymaltose (FCM, n= 152) of placebo (zoutoplossing, n = 152) gedurende 52 weken. Het primaire eindpunt was de verandering in 6-min-looptest (6MWT)-afstand vanaf de uitgangswaarde tot week 24
  • behandeling met FCM verlengde de 6MWT-afstand significant in week 24 (verschil FCM versus placebo: 33 ± 11 m, P = 0.002). Het behandelingseffect van FCM was consistent in alle subgroepen en hield aan tot week 52 (verschil FCM versus placebo: 36 ± 11 m, P < 0.001)
  • De auteurs van het onderzoek concludeerden dat behandeling van symptomatische, ijzergebrekkige HF-patiënten met FCM gedurende een periode van 1 jaar resulteerde in duurzame verbetering van functionele capaciteit, symptomen en QoL en mogelijk geassocieerd is met risicovermindering van ziekenhuisopname voor verslechtering van HF.
• AFFIRM-AHF (4) was een multicentrisch, gerandomiseerd, dubbelblind, placebogecontroleerd onderzoek waaraan patiënten deelnamen die in het ziekenhuis waren opgenomen met acute HF, LVEF <50% en ijzertekort tussen 21 maart 2017 en 30 juli 2019
  • primaire uitkomst was een samenstelling van het totale aantal ziekenhuisopnames voor HF en CV-dood tot 52 weken na randomisatie. Secundaire uitkomsten waren de samenstelling van totaal aantal CV-opnames en CV-dood, totaal aantal HF-ziekenhuisopnames, CV-dood, totaal aantal CV-opnames, tijd tot eerste HF-ziekenhuisopname of CV-dood, en verloren dagen vanwege HF-ziekenhuisopname of CV-dood. Follow-up was 52 weken
  • Het primaire voorval werd 293 keer waargenomen bij 558 patiënten die werden behandeld met FCM vergeleken met 372 voorvallen bij 550 patiënten die placebo kregen (RR 0,79, 95% CI: 0,62-1,01, P=0,059). Het effect van FCM was consistent in de vooraf gespecificeerde subgroepen en onafhankelijk van leeftijd, anemie en NT-proBNP-niveaus.
  • De auteurs van het onderzoek concludeerden dat patiënten met ijzertekort die werden opgenomen in het ziekenhuis voor acute HF en die werden behandeld met IV FCM minder vaak werden opgenomen in het ziekenhuis voor HF in vergelijking met degenen die placebo kregen. FCM-behandeling had geen effect op CV-dood
    
    
• IRONMAN-onderzoek (5)
  • bij 2,7 jaar follow-up bleek uit de RCT dat toediening van ferri-derisomaltose geen verband hield met een lager risico op ziekenhuisopnames voor hartfalen en cardiovasculaire sterfte versus gebruikelijke zorg (n=1869, 22,4 vs 27,5 events/100 patiëntjaren; RR 0,82; 95% CI 0,66 tot 1,02; p=0,070)
  • in een analyse werden geen aanwijzingen gevonden dat de effecten van toediening van ferri-derisomaltaose op ziekenhuisopnames voor hartfalen, cardiovasculaire sterfte, hemoglobine en kwaliteit van leven verschilden naar leeftijd (6)

Patiënten met CKD lopen een hoog risico (7)

• de PIVOTAL-studie (8) toonde aan dat behandeling met proactief toegediend hooggedoseerd intraveneus ijzer, in vergelijking met reactief toegediend laaggedoseerd intraveneus ijzer, het optreden van eerste en terugkerende HF-gebeurtenissen verminderde bij volwassenen die hemodialyse kregen.

Een hypothesegenererende analyse suggereert dat anemie of TSAT < 20% met ferritine > 100 µg/L patiënten met hartfalen zou kunnen identificeren die meer baat hebben bij intraveneus ijzer (8).

Referentie:

1. Van der Wal M et al. Iron deficiency in worsening heart failure is associated with reduced estimated protein intake, fluid retention, inflammation, and antiplatelet use. Eur Heart J 2019 ehz680, https://doi.org/10.1093/eurheartj/ehz680
2. Van Veldhuisen DJ, Anker SD, Ponikowski P, Macdougall IC. Anemie en ijzertekort bij hartfalen: mechanismen en therapeutische benaderingen. Nature Rev Cardiol. 2011;8:485-493
3. Poninkowski P et al.Beneficial effects of long-term intravenous iron therapy with ferric carboxymaltose in patients with symptomatic heart failure and iron deficiency.Eur Heart J. 2015 Mar 14; 36(11): 657-668
4. Ponikowski P, Kirwan BA, Anker SD, et al. Ferric carboxymaltose for iron deficiency at discharge after acute heart failure: a multicentre, double-blind, randomised, controlled trial Lancet 2020;396:1895-1904. doi: 10.1016/S0140-6736(20)32339-4. Epub 2020 nov.
5. Kalra PR et al. Intravenous ferric derisomaltose in patients with heart failure and iron deficiency in the UK (IRONMAN): an investigator-initiated, prospective, randomised, open-label, blinded-endpoint trial. Lancet 5 november 2022 https://doi.org/10.1016/S0140-6736(22)02083-9
6. Sze S, Squire I, Kalra PR, et alAge-stratified effects of intravenous ferric derisomaltose in heart failure with iron deficiency: insights from the IRONMAN trialHeart Published Online First: 12 February 2025.
7. Rangaswami J, McCullough PA. Hartfalen bij nierziekte in het eindstadium: pathofysiologie, diagnose en therapeutische strategieën. Semin Nefrol 2018;38:600-17
8. Jhund PS, Petrie MC, Robertson M et al. Heart Failure Hospitalization in Adults Receiving Hemodialysis and the Effect of Intravenous Iron Therapy JACC Heart Fail. 2021 Jul;9(7):518-527. doi: 10.1016/j.jchf.2021.04.005.
9. Cleland JGF et al. the IRONMAN Study Group, Intraveneus ijzer voor hartfalen, definities van ijzertekort en klinische respons: de IRONMAN-studie, European Heart Journal, 2024; ehae086, https://doi.org/10.1093/eurheartj/ehae086.