olezarsen voor het familiaire chylomicronemie-syndroom

Olezarsen is een antisense-oligonucleotide van de volgende generatie, geconjugeerd met GalNAc3, dat zich selectief richt op het mRNA van apolipoproteïne C-III (APOC-3) in de lever om de triglyceridenwaarden in het plasma te verlagen (1,2):

• De richtlijn TA1203 van het National Institute for Health and Care Excellence (NICE) beveelt olezarsen aan als een optie voor de behandeling van genetisch bevestigd familiair chylomicronemiesyndroom (FCS) bij volwassenen, indien de respons op een dieet en conventionele triglyceridenverlagende behandelingen (zoals statines en fibraten) ontoereikend is geweest
• in vergelijking met het eerdere ApoC-III-antisense-middel volanesorsen vertoont olezarsen een vergelijkbare klinische werkzaamheid bij het verlagen van triglyceriden, terwijl het beter wordt verdragen, minder injecties vereist en de noodzaak van routinematige bloedplaatjescontrole overbodig maakt

Aanbevelingen en voorschrijfcriteria van NICE

NICE-indicaties (TA1203)

• aanbevolen als een optie voor de behandeling van genetisch bevestigd familiair chylomicronemiesyndroom (FCS) bij volwassenen, uitsluitend indien:
  • de respons op een dieet en conventionele triglyceridenverlagende therapieën (bijv. statines, fibraten) onvoldoende is
  • het bedrijf olezarsen levert volgens de overeengekomen commerciële regeling
• Inzet door de NHS in Engeland: vroege financiering wordt verstrekt via het Innovative Medicines Fund (vanaf 27 oktober 2026), waarna een overgang plaatsvindt naar routinematige inzet door de NHS

Klinische positionering

• positie in het behandeltraject: aangeboden in dezelfde behandelingsfase als volanesorsen (na onvoldoende respons op een beperkt vetarm dieet en standaard lipidenverlagende middelen)
• comparatief voordeel ten opzichte van volanesorsen: vergelijkbare verlaging van de nuchtere triglyceridenwaarden (~50% tot 60%), maar met een betere verdraagbaarheid, lagere systemische antisense-blootstelling, geen noodzaak voor wekelijkse bloedplaatjescontrole en lagere totale behandelingskosten

Werkingsmechanisme en werkzaamheid

Gericht antisense-mechanisme

• selectieve APOC-3-remming: bindt aan APOC3-mRNA in de lever om door RNase H1 gemedieerde splitsing te activeren, waardoor de translatie van het ApoC-III-eiwit wordt verhinderd
• dubbele klaringsroute: verlaging van ApoC-III heft de remming op lipoproteïnelipase (LPL) op en bevordert de LPL-onafhankelijke klaring in de lever van triglyceriderijke lipoproteïnen (TRL’s), waardoor triglyceriden effectief worden verlaagd, zelfs bij patiënten met een defecte LPL-enzymactiviteit

Klinisch bewijs

• verlaging van nuchtere triglyceriden: gegevens uit een fase 3-studie (BALANCE) tonen aan dat een maandelijkse dosis van 80 mg olezarsen de nuchtere triglyceriden bij patiënten met FCS na 6 maanden met ongeveer 44% en na 12 maanden met 59% verlaagt
• Vermindering van het risico op pancreatitis: vermindert de incidentie van acute pancreatitis significant in vergelijking met placebo bij patiënten met ernstige hypertriglyceridemie

Dosering, toediening en veiligheid

Toedieningsschema

• Formulering en toedieningsweg: voorgevulde pen, eenmaal per maand toegediend als een subcutane injectie van 80 mg
• Controlevereisten: in tegenstelling tot volanesorsen is routinematige wekelijkse controle van het aantal bloedplaatjes niet vereist vanwege de GalNAc3-chemie die zich richt op hepatocyten

Veiligheidsprofiel

• Veel voorkomende bijwerkingen: voornamelijk milde reacties op de injectieplaats (roodheid, pijn, zwelling) en gewrichtspijn
• Hematologische veiligheid: in klinische onderzoeken is geen ernstige trombocytopenie (bloedplaatjes <50.000/microliter) waargenomen

Referentie:

1. National Institute for Health and Care Excellence (NICE). Olezarsen voor de behandeling van het familiaire chylomicronemiesyndroom. NICE Technology Appraisal Guidance [TA1203]. Gepubliceerd op 27 oktober 2026.
2. Joshy J, Javed A, Singh MK, et al. Olezarsen: een antisense-therapie van de volgende generatie voor hypertriglyceridemie en het familiair chylomicronemiesyndroom. Cureus. 2025;17(11):e96715.