Tegenstrijdige gegevens in de rapportage van cardiovasculaire voorvallen in het FOURIER-onderzoek

Tegenstrijdige gegevens in de rapportage van cardiovasculaire voorvallen in het FOURIER-onderzoek

De FOURIER-studie toonde een voordeel van de PCSK9-remmer evolocumab ten opzichte van placebo met betrekking tot cardiovasculaire uitkomsten bij patiënten met hart- en vaatziekten. Auteurs van een onderzoek (1) hebben echter enkele inconsistenties waargenomen tussen de informatie in het Clinical Study Report (CSR) en die in de publicatie met primaire onderzoeksresultaten uit 2017.

• Sterftegegevens in de publicatie met primaire resultaten werden vergeleken met die in het CSR
  • in gevallen van discrepantie tussen de bronnen heeft een onafhankelijke commissie de doodsoorzaak blind beoordeeld en hersteld volgens de informatie in de CSR-verhalen.
• Uit analyse van het FOURIER klinisch studierapport bleek dat de klinische evenementencommissie en de lokale klinische onderzoeker in 41,4% van de gevallen van mening verschilden over de geregistreerde doodsoorzaak.
  • voor 360/870 sterfgevallen (41,4%) verschilde de door de klinische gebeurtenissencommissie van FOURIER vastgestelde doodsoorzaak van de door de lokale klinische onderzoeker opgegeven doodsoorzaak
    • bij het vergelijken van de CSR-informatie met de publicatie van de primaire resultaten in 2017 vonden de auteurs van de studie 11 meer sterfgevallen door myocardinfarct in de evolocumab-groep (36 vs 25) en 3 minder sterfgevallen in de placebogroep (respectievelijk 27 vs 30)
    • in de CSR was het aantal sterfgevallen als gevolg van hartfalen in de evolocumab-groep bijna het dubbele van dat in de placebogroep (31 vs 16)
    • terwijl hart- en vaatsterfte niet als afzonderlijke uitkomsten werden beoordeeld in de oorspronkelijke studieanalyse, hebben de auteurs van het onderzoek na herbeoordeling merkten op dat cardiale sterfgevallen numeriek, maar niet significant, hoger waren in de evolocumab-groep (113) dan in de placebogroep (88; relatief risico (RR) 1,28, 95% CI 0,97 tot 1,69, p=0,078), terwijl niet-cardiale vasculaire sterfgevallen vergelijkbaar waren tussen de groepen (37 in elk; RR 1,00, 95% CI 0,63 tot 1,58, p=0,999)
    • de gerapporteerde HR voor cardiovasculaire mortaliteit in de oorspronkelijke studieanalyse was 1,05 (95% CI 0,88 tot 1,25); na herbeoordeling vonden we een grotere (hoewel nog steeds niet significante) relatieve toename van cardiovasculaire mortaliteit in de evolocumab-behandelingsgroep (RR 1,20, 95% CI 0,95 tot 1,51, p=0,13).

De auteurs van het onderzoek suggereren dat:

• ".. Op het moment dat de studie voortijdig werd beëindigd, werd een niet-significant hoger risico op cardiovasculaire mortaliteit waargenomen met evolocumab. Een volledig herstel van de gegevens van de FOURIER-studie is vereist. In de tussentijd moeten artsen sceptisch zijn over het voorschrijven van evolocumab aan patiënten met gevestigde atherosclerotische hart- en vaatziekten..."

Opmerkingen:

• De FOURIER-studie was gepland voor 56 maanden (4,7 jaar)
  • Het werd echter vroegtijdig beëindigd wegens schijnbaar voordeel na een mediane follow-up van 2,2 jaar (2)

Referentie:

• Erviti J, Wright J, Bassett K, et al. Restoring mortality data in the FOURIER cardiovascular outcomes trial of evolocumab in patients with cardiovascular disease: a reanalysis based on regulatory data. BMJ Open 2022;12:e060172. doi: 10.1136/bmjopen-2021-060172.
• Sabatine MS, Giugliano RP, Keech AC, Honarpour N, Wiviott SD, Murphy SA, Kuder JF, Wang H, Liu T, Wasserman SM, Sever PS, Pedersen TR; FOURIER Steering Committee and Investigators. Evolocumab en klinische resultaten bij patiënten met hart- en vaatziekten. N Engl J Med. 2017 May 4;376(18):1713-1722.