Transport van HDL en omgekeerd cholesterol

• de beschermende rol van HDL tegen atherosclerose wordt deels toegeschreven aan het proces van omgekeerd cholesteroltransport, waarbij overtollig vrij cholesterol (FC) wordt verwijderd uit cellen in perifere weefsels, zoals macrofagen in de slagaderwand, en wordt teruggevoerd naar de lever voor uitscheiding in de gal
• hydrolyse van intracellulaire cholesterylester (CE)-voorraden genereert FC. Verschillende belangrijke moleculen spelen een rol in het omgekeerde cholesteroltransport, waaronder ATP-bindend cassette proteïne A1 (ABCA1), lecithine:cholesterol acyltransferase (LCAT) en scavenger receptor klasse-B, type I (SR-BI). Er zijn aanwijzingen van diermodellen dat een verminderde activiteit van ABCA1 leidt tot versnelde en vroege atherogenese (1). Bevordering van omgekeerd cholesteroltransport zou in theorie atherosclerose kunnen helpen verminderen.

Figuur 1: HDL en omgekeerd cholesteroltransport (van www.lipidsonline.org)

Afbeelding in modaal venster openen

• regulering van cholesterol efflux in de macrofaag
  • De cellulaire transporter ABCA1 is een cruciaal eiwit dat overtollig vrij cholesterol (FC) uit de cel transporteert naar een acceptor, lipide-arm apo A-I.
  • ABCA1 gen transcriptie wordt gereguleerd door de nucleaire receptor heterodimer lever X receptor/retinoïde X receptor (LXR/RXR). Cellulaire oxysterolen blijken een van de endogene liganden voor LXR te zijn en bevorderen de transcriptie van ABCA1. Oxysterolen worden gegenereerd uit vrij cholesterol. De transcriptie van LXR wordt ook beïnvloed door peroxisome proliferator-geactiveerde receptor alfa (PPAR-alfa) en PPAR-gamma.

Figuur 2: Regeling van cholesterolefflux in de macrofaag (van www.lipidsonline.org)

Afbeelding in modaal venster openen

Farmacologische manipulatie van cholesterol efflux

• Er is veel interesse in de farmacologische manipulatie van cholesterol efflux in de macrofaag. Zowel fibraten, die PPAR-alfa-agonisten zijn, als thiazolidinedionen (TZD's), of glitazonen, die PPAR-gamma-agonisten zijn, zijn al beschikbaar en kunnen HDL verhogen en atherosclerose deels via dit mechanisme verminderen. Er worden ook nieuwe middelen ontwikkeld die zich op de PPAR's richten. Er worden ook middelen ontwikkeld die gericht zijn op LXR of RXR als mogelijke strategieën om ABCA1 te verhogen en de cholesterolefflux te bevorderen.

Referentie:

1. Lipidenonderzoek 2001 nov;42(11):1717-26
2. Atherosclerose 2002 jul;163(1):1-8