VOYAGER PAD - de Vasculaire Uitkomsten Studie van ASA (acetylsalicylzuur) samen met Rivaroxaban bij endovasculaire of chirurgische revascularisatie van ledematen voor PAD

De Vascular Outcomes Study of ASA (acetylsalicylzuur) Along with Rivaroxaban in Endovascular or Surgical Limb Revascularization for PAD (peripheral artery disease) (VOYAGER PAD) was ontworpen om de hypothese te testen dat rivaroxaban bij 2.5 mg tweemaal daags toegevoegd aan aspirine, in vergelijking met aspirine alleen, het risico van een combinatie van acute ischemie van de ledematen, grote amputatie door vasculaire oorzaken, myocardinfarct, ischemische beroerte of overlijden door cardiovasculaire oorzaken zou verminderen bij patiënten met symptomatische perifeer vaatlijden die revascularisatie van de onderste extremiteit hadden ondergaan.

VOYAGER PAD-onderzoek

• een dubbelblind onderzoek, patiënten met perifere arteriële aandoeningen die revascularisatie hadden ondergaan werden willekeurig toegewezen om rivaroxaban (2,5 mg tweemaal daags) plus aspirine of placebo plus aspirine te ontvangen
• primaire effectiviteitsuitkomst was een samenstelling van acute ischemie van ledematen, belangrijke amputatie door vasculaire oorzaken, myocardinfarct, ischemische beroerte of overlijden door cardiovasculaire oorzaken
• belangrijkste veiligheidsuitkomst was een ernstige bloeding, gedefinieerd volgens de TIMI-classificatie (Thrombolysis in Myocardial Infarction); ernstige bloeding zoals gedefinieerd door de International Society on Thrombosis and Haemostasis (ISTH) was een secundaire veiligheidsuitkomst.

Studieresultaten:

• In totaal werden 6564 patiënten gerandomiseerd; 3286 werden toegewezen aan de rivaroxaban-groep en 3278 aan de placebogroep.
• primaire effectiviteitsuitkomst trad op bij 508 patiënten in de rivaroxaban-groep en bij 584 in de placebogroep; de Kaplan-Meier schattingen van de incidentie na 3 jaar waren respectievelijk 17,3% en 19,9% (hazard ratio, 0,85, 95% betrouwbaarheidsinterval [CI], 0,76 tot 0,96; P=0,009)
• TIMI ernstige bloeding trad op bij 62 patiënten in de rivaroxaban groep en bij 44 patiënten in de placebogroep (2,65% en 1,87%; hazard ratio, 1,43; 95% CI, 0,97 tot 2,10; P=0,07)
• Grote ISTH-bloedingen traden op bij 140 patiënten in de rivaroxaban-groep, vergeleken met 100 patiënten in de placebogroep (5,94% en 4,06%; hazard ratio, 1,42; 95% CI, 1,10 tot 1,84; P=0,007).

De auteurs van de studie concludeerden

• bij patiënten met perifeer vaatlijden die revascularisatie van de onderste extremiteit hadden ondergaan, rivaroxaban in een dosis van 2,5 mg tweemaal daags plus aspirine werd geassocieerd met een significant lagere incidentie van de samengestelde uitkomst van acute ischemie van de ledematen, grote amputatie door vasculaire oorzaken, myocardinfarct, ischemische beroerte of overlijden door cardiovasculaire oorzaken dan aspirine alleen.

"In dit onderzoek, waaraan een brede populatie patiënten deelnam die revascularisatie van de onderste extremiteit hadden ondergaan, had bijna 1 op de 5 patiënten in de placebogroep het primaire samengestelde resultaat van acute ischemie van de ledematen, grote amputatie door vasculaire oorzaken, myocardinfarct, ischemische beroerte of overlijden door cardiovasculaire oorzaken na 3 jaar. De toevoeging van rivaroxaban in een dosis van 2,5 mg tweemaal daags aan aspirine verminderde dit risico met ongeveer 15%. Het voordeel was al vroeg zichtbaar, waarbij de Kaplan-Meier curven zich na 3 maanden scheidden, was consistent tussen de subgroepen en bleef in de loop van de tijd toenemen.

In VOYAGER PAD was er een numerieke toename in TIMI-ernstige bloedingen en een significante toename in ISTH-ernstige bloedingen, maar geen toename in intracraniële of fatale bloedingen.

Bij een mediane follow-up van 28 maanden was de incidentie van het samengestelde primaire eindpunt (acute ischemie van ledematen, grote amputatie door vasculaire oorzaak, hartaanval, ischemische beroerte of cardiovasculaire dood) 17,3% in de rivaroxaban plus aspirinegroep en 19,9% in de aspirine- en placebogroep (HR 0,85; 95% CI 0,76-0,96). Om de relatieve risicovermindering in de juiste context te plaatsen, was er na 6 maanden een absolute risicovermindering van 1,5% en een NNT van 65 (number-needed-to-treat). Na 12 maanden was er een risicoreductie van 2% en een NNT van 50, en na 3 jaar was er een risicoreductie van 2,6% en een NNT van 39.

Dit onderzoek levert meer bewijs voor het voordeel van duale therapie met aspirine plus een lage dosis rivaroxaban bij perifeer arterieel vaatlijden - in dit onderzoek na een revascularisatieoperatie. Er was echter een toename in bloedingen geassocieerd met dubbele therapie, hoewel er geen sprake was van een toename in intracraniële of fatale bloedingen" (2)

Vermindering van het risico op trombo-embolie (3)

• secundaire analyse van de COMPASS-studie (27.395) en gegevensbeoordeling van de VOYAGER PAD-studie toonden aan dat de vasculaire voordelen van toevoeging van rivaroxaban 2,5 mg tweemaal daags aan aspirine consistent waren voor alle leeftijden, kankerstatus, aantal betrokken vaatbedden en nierfunctie.

Referentie:

1. Bonaca MP et al. Rivaroxaban in Peripheral Artery Disease after Revascularization. N Engl J Med 2020; 382:1994-2004
2. Commentaar - Dr Jim McMorran (hoofdredacteur, GPnotebook) 18 mei 2021
3. Pogosova N et al. Rivaroxaban 2,5 mg tweemaal daags plus aspirine vermindert veneuze trombo-embolie bij patiënten met chronische atherosclerose. Circulatie, juni 2022