PIONEER 6 - Orale semaglutide en cardiovasculaire uitkomsten bij patiënten met type 2-diabetes

Orale semaglutide en cardiovasculaire uitkomsten bij patiënten met type 2 diabetes

De cardiovasculaire veiligheid van orale semaglutide werd onderzocht in de PIONEER-6 studie

• beoordeelde de cardiovasculaire uitkomsten van eenmaal daags oraal semaglutide in een gebeurtenisgestuurd, gerandomiseerd, dubbelblind, placebogecontroleerd onderzoek bij patiënten met een hoog cardiovasculair risico (leeftijd >=50 jaar met vastgestelde cardiovasculaire of chronische nierziekte, of leeftijd >=60 jaar met alleen cardiovasculaire risicofactoren)
• primaire uitkomst in een tijd-tot-gebeurtenisanalyse was het eerste optreden van een belangrijke ongunstige cardiovasculaire gebeurtenis (overlijden door cardiovasculaire oorzaken, niet-fataal myocardinfarct of niet-fatale beroerte)
• studie was ontworpen om 80% excessief cardiovasculair risico in vergelijking met placebo uit te sluiten (niet-inferioriteitsmarge van 1,8 voor de bovengrens van het 95% betrouwbaarheidsinterval voor de hazard ratio voor de primaire uitkomst)

Studieresultaten:

• in totaal werden 3183 patiënten willekeurig toegewezen aan orale semaglutide of placebo (1)
• de patiënten waren voornamelijk mannen (2176 patiënten, 68,4%) en 2695 patiënten (84,7%) waren 50 jaar of ouder en hadden een vastgestelde hart- en vaatziekte of chronische nierziekte
• de gemiddelde leeftijd van de patiënten was 66 jaar; 2695 patiënten (84,7%) waren 50 jaar of ouder en hadden een hart- of vaatziekte of chronische nierziekte
• de mediane tijd in het onderzoek was 15,9 maanden
• primaire uitkomst was de tijd vanaf de randomisatie tot het eerste optreden van een belangrijk ongunstig cardiovasculair voorval, een samenstelling van overlijden door cardiovasculaire oorzaken (inclusief onbepaalde doodsoorzaken), niet-fataal myocardinfarct of niet-fatale beroerte.
  • belangrijke ongunstige cardiovasculaire voorvallen traden op bij 61 van 1591 patiënten (3,8%) in de orale semaglutidegroep en 76 van 1592 (4,8%) in de placebogroep (hazard ratio, 0,79; 95% betrouwbaarheidsinterval [CI], 0,57 tot 1,11; P<0,001 voor noninferioriteit)
  • het onderzoek bereikte geen statische significantie voor superioriteit voor het primaire eindpunt:
    • composiet van overlijden door welke oorzaak dan ook, niet-fataal myocardinfarct of niet-fatale beroerte (met gebeurtenissen bij 69 van 1591 patiënten [4,3%] en 89 van 1592 [5,6%], respectievelijk; hazard ratio, 0,77; 95% CI, 0,56 tot 1,05)

Conclusie:

• Het cardiovasculaire uitkomstenonderzoek voldeed aan zijn primaire doelstelling om een 80% excessief cardiovasculair risico met orale semaglutide uit te sluiten, en bevestigde noninferioriteit ten opzichte van placebo voor het primaire resultaat (hazard ratio, 0,79; 95% CI, 0,57 tot 1,11). Deze bevinding is consistent met die van andere gepubliceerde onderzoeken naar cardiovasculaire uitkomsten van GLP-1 receptoragonisten, die allemaal de afwezigheid van een overmatig cardiovasculair risico bevestigden.
• in tegenstelling tot het gebruik van subcutane semaglutide in SUSTAIN-6, toonde PIONEER-6 geen statistische significantie voor het primaire eindpunt van de composiet van overlijden door welke oorzaak dan ook, niet-fataal myocardinfarct of niet-fatale beroerte (2)
  • de auteurs van het onderzoek merkten echter op dat er minder voorvallen werden waargenomen in ons onderzoek (bij 137 van 3183 patiënten) dan in SUSTAIN-6 (bij 254 van 3297) en dit kan dus een deel van de verklaring zijn voor de niet-significantie van deze bevinding bij het vergelijken van oraal met subcutaan semaglutide.

Redactioneel commentaar (3):

• Dit was een onderzoek naar cardiovasculaire veiligheid - net als LEADER (subcutane liraglutide) en SUSTAIN-6 (subcutane semaglutide). Zowel in LEADER als in SUSTAIN-6 was er echter ook bewijs van vermindering van het risico op het primaire eindpunt van de composiet van overlijden door welke oorzaak dan ook, niet-fataal myocardinfarct of niet-fatale beroerte.
  • het gebrek aan vermindering van het primaire eindpunt voor orale semaglutide in vergelijking met subcutane semaglutide zou het gevolg kunnen zijn van minder voorvallen, zoals opgemerkt door de auteurs van het onderzoek. Deze studie betekent echter wel dat er op het moment van publicatie van de studie (augustus 2019) bewijs is van voordeel in termen van vermindering van het gecombineerde cardiovasculaire eindpunt (niet-fataal myocardinfarct, niet-fatale beroerte, overlijden door welke oorzaak dan ook) voor het gebruik van subcutane semaglutide, maar niet voor orale semaglutide.

Referentie:

• Husain M et al. Oral Semaglutide and Cardiovascular Outcomes in Patients with Type 2. Diabetes N Engl J Med 2019; 381:841-851 DOI: 10.1056/NEJMoa1901118
• Marso SP, Bain SC, Consoli A, et al. Semaglutide en cardiovasculaire uitkomsten bij patiënten met diabetes type 2. N Engl J Med 2016;375:1834-1844.
• Redactioneel commentaar. Dr Jim McMorran, hoofdredacteur, GPnotebook (8 december 2020).