SGLT 2 en renale absorptie van glucose in de nier

Het belang van de rol van de nier in de glucosehomeostase is duidelijker geworden:

• de ontwikkeling van een farmacologische klasse van middelen tegen diabetes die gericht zijn op de nieren, heeft extra behandelingsmogelijkheden opgeleverd voor de behandeling van diabetes mellitus type 2 (T2DM)
  • natrium glucose co-transporter type 2 (SGLT2) remmers verminderen de renale glucosereabsorptie, wat resulteert in een verbeterde glucose-uitscheiding in de urine en daaropvolgende verlagingen van de plasmaglucose- en geglycosyleerde hemoglobineconcentraties

Filtratie en heropname van glucose in de nier

• gezonde mensen zijn in staat om een strakke glucosehomeostase te handhaven door de productie, de reabsorptie en het gebruik van glucose nauwkeurig te reguleren
  
  
• bij mensen zonder diabetes wordt dagelijks ongeveer 180 g glucose gefilterd door de glomeruli in de nieren en vervolgens gereabsorbeerd in de proximale geconvolueerde tubulus (PCT)
  • Dit wordt gedaan door passieve transporteurs - gefaciliteerde glucosetransporteurs (GLUT's), en actieve co-transporteurs - natrium-glucose co-transporteurs (SGLT's). Er zijn zes geïdentificeerde SGLT's, waarvan er twee (SGLT1 en SGLT2) als de belangrijkste worden beschouwd.
  • glycosurie (d.w.z. de uitscheiding van glucose via de nieren) treedt alleen op als de maximale capaciteit van verschillende glucosetransportereiwitten (350 mg glucose/min) wordt overschreden. Dit werd vroeger beschouwd als een marker van pathologie, maar een andere verklaring is dat glucurese de nadelige effecten van hyperglykemie vermindert door excessieve stijgingen van de bloedglucosespiegel te voorkomen.
    
    
• natrium-glucose co-transporter-2 remmers werken door het remmen van SGLT2 in de PCT, om de reabsorptie van glucose te voorkomen en de uitscheiding ervan in de urine te vergemakkelijken.
  
  
• omdat glucose wordt uitgescheiden, dalen de plasmaspiegels, wat leidt tot een verbetering van alle glykemische parameters
  • dit werkingsmechanisme is afhankelijk van de bloedglucosespiegel en is onafhankelijk van de werking van insuline. Daarom is er een minimale kans op hypoglykemie en geen risico op overstimulatie of vermoeidheid van de bètacellen. Omdat hun werkingsmechanisme afhankelijk is van een normale glomerulaire-tubulaire nierfunctie, is de werkzaamheid van SGLT2i verminderd bij mensen met een nierfunctiestoornis.[1]
  • glucose wordt gefilterd door de tubulus en vervolgens getransporteerd via de tubulaire epitheelcellen door het basolaterale membraan naar het peritubulaire capillair. Onder optimale omstandigheden, wanneer de tubulaire glucosebelasting ongeveer 120 mg/min of minder is, is er geen glucoseverlies in de urine.
    • Wanneer de glucosebelasting echter ongeveer 220 mg/min (glucosedrempel) overschrijdt, begint er glucose in de urine te verschijnen.
      
      
• glycosurie geassocieerd met het gebruik van SGLT2-remmers gaat gepaard met een netto calorieverlies van ongeveer 200-300 kcla/dag,[2] wat op zijn beurt leidt tot een afname van het lichaamsgewicht, variërend van 1 tot 5 kg, deels door volumeverlies maar ook door verlies van vetmassa.[1]
  
  
• SGLT2-remmers induceren ook een milde osmotische diurese (uitscheiding van een extra 400ml/dag), waarvan wordt aangenomen dat het verlagingen van de systolische bloeddruk van 2-5mmHg in verband met SGLT2i-therapie verklaart.[3]

Opmerkingen:

• de de maximale renale capaciteit voor tubulaire reabsorptie (Tm) van glucose is groter in diermodellen met type 1- en type 2-diabetes
  • Mogensen et al. toonden bij mensen met type 1 diabetes aan dat de glucose Tm verhoogd is. Er zijn tegenstrijdige resultaten gerapporteerd bij patiënten met type 2-diabetes.
  • klinisch gezien is diabetes de meest voorkomende oorzaak van glycosurie
    • patiënten scheiden pas glucose uit in de urine wanneer de bloedglucoseconcentratie hoger is dan 180mg/dl, wat normaal gesproken niet gebeurt bij mensen zonder diabetes
• bij transepitheliaal glucosetransport zijn de twee klassen glucosetransporteurs betrokken, SGLT's en glucosetransporteurs met een faciliterende diffusie (GLUT's)
  • renale glucosereabsorptie vindt voornamelijk plaats in het S1-segment van de proximale tubulus door de gecoördineerde werking van de SGLT2 en GLUT2 die zich respectievelijk in de luminale en basolaterale membranen bevinden
  • slechts een kleine resterende hoeveelheid glucose wordt gereabsorbeerd in het S3-segment, waar SGLT1 aanwezig is in het luminale membraan, samen met GLUT1 in het basolaterale membraan
  • de intestinale glucose-absorptie vindt voornamelijk plaats in het duodenum en in het eerste deel van het jejunum, waarbij SGLT1 en GLUT2 samen tot expressie komen.
    • in al deze processen, De SGLT's in het luminale membraan transporteren glucose van het lumen naar het intracellulaire medium, waar glucose zich ophoopt en een gradiënt genereert die het transport via de GLUT's in het basolaterale membraan van het cytoplasma naar het interstitium bevordert.

Referentie:

• 1. Kalra S. Sodium Glucose Co-Transporter-2 (SGLT2) remmers: Een overzicht van hun basale en klinische farmacologie. Diabetes Ther 2014;5(2):355-366
• 2. MacEwen A, McKay GA, Fisher M. Geneesmiddelen voor diabetes: paart 8 SCGLT2-remmers. Br J Cardiol 2012;19:26-9
• 3. Bailey AV, Day C. De rol van SGLT2-remmers bij diabetes type 2. Br J Fam Med 2014;2(4). https://www.bjfm.co.uk/media/6893/bjfm_july_29-30_32-33_diabetes.pdf
• 4. Mogensen CE. Maximum tubular reabsorpiton capacity for glucose and renal hemodynamics during rapid hypertonic glucose infusion in normal and diabetic subjects. Scan J Clin Lab Invest 1971;28:101-9.