COLchicine Cardiovascular Outcomes Trial (COLCOT) - Werkzaamheid en veiligheid van colchicine in lage dosis na myocardinfarct

Colchicine bij patiënten met coronaire hartziekte

Er zijn twee belangrijke onderzoeken gedaan naar het gebruik van colchicine in lage dosis bij patiënten met bewezen coronaire hartziekte (1,2). Deze twee onderzoeken - het LoDoCo2-onderzoek en het COLCOT-onderzoek - hebben bijgedragen aan het groeiende bewijs dat colchicine bovenop de standaard medische therapie CV-incidenten kan verminderen bij patiënten met chronische (LoDoCo2) en acute coronaire syndromen (COLCOT).

COLCOT - Onderzoek naar cardiovasculaire resultaten met colchicine

Achtergrond:

• Experimenteel en klinisch bewijs ondersteunen de rol van ontsteking bij atherosclerose en de complicaties daarvan. Colchicine is een oraal toegediend, krachtig ontstekingsremmend medicijn dat is geïndiceerd voor de behandeling van jicht en pericarditis.

Methodologie:

• Een gerandomiseerde, dubbelblinde studie met patiënten die binnen 30 dagen na een myocardinfarct werden gerekruteerd.
  • de patiënten werden willekeurig toegewezen om ofwel colchicine in lage dosis (0,5 mg eenmaal daags) of placebo te ontvangen
  • het primaire eindpunt was een combinatie van overlijden door cardiovasculaire oorzaken, hartstilstand na reanimatie, myocardinfarct, beroerte of urgente ziekenhuisopname voor angina pectoris leidend tot coronaire revascularisatie. De componenten van het primaire eindpunt en de veiligheid werden ook beoordeeld.

Resultaten:

• in totaal werden 4745 patiënten ingeschreven; 2366 patiënten werden toegewezen aan de colchicinegroep en 2379 aan de placebogroep
  • patiënten werden gevolgd gedurende een mediaan van 22,6 maanden
  • het primaire eindpunt trad op bij 5,5% van de patiënten in de colchicinegroep, vergeleken met 7,1% van de patiënten in de placebogroep (hazard ratio, 0,77; 95% betrouwbaarheidsinterval [CI], 0,61 tot 0,96; P=0,02)
    • hazard ratio's waren 0,84 (95% CI, 0,46 tot 1,52) voor overlijden door cardiovasculaire oorzaken, 0,83 (95% CI, 0,25 tot 2,73) voor gereanimeerde hartstilstand, 0,91 (95% CI, 0,68 tot 1,21) voor myocardinfarct, 0,26 (95% CI, 0,10 tot 0,70) voor beroerte, en 0,50 (95% CI, 0,31 tot 0,81) voor dringende ziekenhuisopname voor angina pectoris leidend tot coronaire revascularisatie
  • diarree werd gemeld bij 9,7% van de patiënten in de colchicinegroep en bij 8,9% van die in de placebogroep (P= 0,35)
  • longontsteking werd gerapporteerd als een ernstige bijwerking bij 0,9% van de patiënten in de colchicinegroep en bij 0,4% van die in de placebogroep (P= 0,03).

De auteurs van het onderzoek concludeerden dat "bij patiënten met een recent myocardinfarct colchicine in een dosis van 0,5 mg per dag leidde tot een significant lager risico op ischemische cardiovasculaire voorvallen dan placebo."

• De gegevens toonden aan dat colchicine 0,5 mg/dag het risico van eerste en totale ischemische CV-gebeurtenissen significant verlaagde met respectievelijk 23% en 34% in vergelijking met placebo, bij patiënten met een recent MI. Het aantal ongewenste voorvallen was laag

Een beperking van het onderzoek is de relatief korte duur van ongeveer 23 maanden. Risico's en voordelen van een behandeling met colchicine op langere termijn werden daarom niet geëvalueerd.

Subanalyse van COLCOT-gegevens (2) - vroege start na een MI:

• gezien het feit dat een myocardinfarct gepaard gaat met een overmatige ontstekingsuitbarsting, zou de timing van het gebruik van colchicine (een ontstekingsremmer) een effect kunnen hebben op de resultaten
• een subanalyse van COLCOT beoordeelde of de tijd tot de start van de behandeling (TTI) van colchicinebehandeling een klinische impact had op de CV-uitkomsten bij patiënten met een MI
• primair werkzaamheidseindpunt was een samenstelling van CV-dood, hartstilstand na reanimatie, MI, beroerte of urgente ziekenhuisopname voor angina pectoris waarvoor coronaire revascularisatie nodig was
• was een risicovermindering van 48% voor het primaire samengestelde eindpunt bij patiënten die tussen dag 0 en 3 werden behandeld met colchicine vergeleken met patiënten die placebo kregen (respectievelijk 4,3% vs. 8,3%, HR 0,52, 95% CI: 0,32-0,84, P=0,007)
• De auteurs van het onderzoek concludeerden dat "Vroege start van colchicine in lage dosis na MI het risico op ischemische CV-gebeurtenissen sterk verminderde in vergelijking met placebo. Deze resultaten ondersteunen het starten in het ziekenhuis van aanvullende ontstekingsremmende therapie met colchicine voor preventie na MI".

Colchicine in de preventie van CV gebeurtenissen:

Het volgende onderzoek waarin het gebruik van colchicine in de preventie van CV-incidenten werd geëvalueerd, was het LoDoCo2 studie.

LoDoCo2 - onderzoek met lage dosis colchicine 2

De LoDoCo2-studie was een door de onderzoeker geïnitieerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde, gebeurtenisgestuurde studie die tot doel had te bepalen of colchicine 0,5 mg eenmaal daags CV-incidenten voorkomt bij patiënten met chronische coronaire aandoeningen.

In totaal 6528 patiënten (in de leeftijd van 35-82 jaar) met bewezen coronaire aandoeningen namen deel aan de 30-daagse open-label run-in van colchicine 0,5 mg eenmaal daags.

• De patiënten waren >= 6 maanden klinisch stabiel en hadden geen gevorderde nierziekte, hartfalen of ernstige hartziekte. 91,3% van de patiënten verdroeg de open-label therapie
• in totaal 5522 patiënten die de behandeling verdroegen, klinisch stabiel waren en bereid waren om door te gaan, werden gerandomiseerd om colchicine 0,5 mg eenmaal daags (n=2762, gemiddelde leeftijd was 65,8 jaar, 83,5% was man) of placebo (n=2760, gemiddelde leeftijd was 65,9 jaar, 85,9% was man) te ontvangen op een achtergrond van lipidenverlagende en antitrombotische therapie. De mediane follow-up was 29 maanden (12-64 maanden).

In totaal 5522 patiënten (in de leeftijd van 35-82 jaar) met bewezen coronaire hartziekte werden gerandomiseerd om colchicine 0,5 mg eenmaal daags (n=2762, gemiddelde leeftijd was 65,8 jaar, 83,5% was man) of placebo (n=2760, gemiddelde leeftijd was 65,9 jaar, 85,9% was man) te ontvangen op een achtergrond van lipidenverlagende en antitrombotische therapie. De patiënten waren >= 6 maanden klinisch stabiel, hadden geen gevorderde nierziekte, hartfalen of ernstige hartziekte en verdroegen colchicine tijdens een open-label inloopfase van 30 dagen. De mediane follow-up was 29 maanden (12-64 maanden).

Het primaire eindpunt was een samenstelling van CV-dood, myocardinfarct (MI), ischemische beroerte of ischemie-gedreven coronaire revascularisatie.

Belangrijkste resultaten

• Colchicine verlaagde het risico op het primaire samengestelde eindpunt met 31% vergeleken met placebo (HR 0,69, 95%CI 0,57-0,83, P<0,001). De effecten van colchicine traden vroeg op en bleven in de loop van de tijd toenemen.
• Het effect van colchicine breidde zich uit tot de eerste 5 van 8 gerangschikte secundaire eindpunten, waaronder 1) de samenstelling van CV-dood, MI of ischemische beroerte (HR 0,72, 95%CI 0,57-0,92, P=0,007), 2) de samenstelling van MI of ischemie-gedreven coronaire revascularisatie (HR 0,67, 95%CI 0,55-0,83, P<0,001).67, 95%CI 0,55-0,83, P<0,001), 3) CV-dood of MI (HR 0,71, 95%CI 0,55-0,92, P=0,010), 4) ischemie-gedreven coronaire revascularisatie (HR 0,75, 95%CI 0,60-0,94, P=0,012), en 5) MI (HR 0,70, 95%CI 0,53-0,93, P=0,014). Er werden geen significante effecten met colchicine, vergeleken met placebo, gevonden voor de volgende afzonderlijke secundaire eindpunten: ischemische beroerte, sterfte door alle oorzaken en CV-dood.
• Het effect van colchicine was ook consistent in een aantal vooraf gespecificeerde subgroepen, waaronder mannen en vrouwen, mensen ouder en jonger dan 65 jaar, en mensen met en zonder een voorgeschiedenis van hypertensie.
• geen statistisch significante verschillen in ernstige bijwerkingen tussen de twee behandelingsgroepen.

De auteurs van de studie concludeerden dat:

• laaggedoseerde colchicine (0,5 mg eenmaal daags) verlaagde het risico op het primaire samengestelde eindpunt (CV-dood, MI, ischemische beroerte of ischemie-gedreven coronaire revascularisatie) en belangrijke secundaire eindpunten bij patiënten met chronische coronaire aandoeningen. Colchicine bleek veilig zonder statistisch significante verschillen in ernstige bijwerkingen in vergelijking met placebo.

Er werd een systematische review en meta-analyse van gerandomiseerde onderzoeken uitgevoerd om het algehele effect van colchicine op MACE en individuele eindpunten bij patiënten met acute of chronische coronaire aandoeningen te beoordelen. (4)

• een meta-analyse van 5 onderzoeken waarin het effect van colchicine in lage dosis werd geëvalueerd, toonde aan dat colchicine de MACE en individuele CV-eindpunten verminderde in vergelijking met placebo of geen colchicine bij patiënten met acute en chronische coronaire aandoeningen wanneer het werd toegevoegd aan de huidige behandeling.

De Amerikaanse Food and Drug Administration (FDA) heeft colchicine goedgekeurd om het risico op myocardinfarct (MI), beroerte, coronaire revascularisatie en cardiovasculaire (CV) dood te verminderen bij volwassen patiënten met vastgestelde atherosclerotische ziekte of met meerdere risicofactoren voor CV-ziekte (5)

• colchicine 0,5 mg eenmaal daags is de dosis die is goedgekeurd door de FDA.

Maar...

De CLEAR SYNERGY (OASIS 9) studie toonde aan dat bij patiënten met een acuut MI die een PCI ondergingen, dagelijkse behandeling met colchicine de MACE niet verminderde bij een mediane follow-up van 3 jaar in vergelijking met placebo. (6):

• De bevindingen suggereren dat routinematig gebruik van colchicine na PCI voor acuut MI niet gunstig is.
• ook dit onderzoek toonde aan dat bij patiënten met STEMI of NSTEMI met hoog risico die een PCI ondergingen, spironolacton de MACE niet verminderde bij een mediane follow-up van 3 jaar in vergelijking met placebo (7)

Referentie:

1. Tardif JC et al. Efficacy and Safety of Low-Dose Colchicine after Myocardial Infarction. N Engl J Med. 2019 Nov 16.
2. Bouabdallaoui N, Tardif JC, Waters DD, et al.Time-to-treatment initiation of colchicine and cardiovascular outcomes after myocardial infarction in the Colchicine Cardiovascular Outcomes Trial (COLCOT) Eur Heart J. 2020;41:4092-4099. doi: 10.1093/eurheartj/ehaa659.
3. Nidorf SM et al. Colchicine bij patiënten met chronische coronaire aandoeningen. N Engl J Med DOI: 10.1056/NEJMoa2021372.
4. Fiolet ATL, Opstal TSJ, Mosterd A et al. Efficacy and safety of low-dose colchicine in patients with coronary disease: a systematic review and meta-analysis of randomized trials Eur Heart J 2021, doi:10.1093/eurheartj/ehab115
5. Bonaventura A, Abbate A., Colchicine voor cardiovasculaire preventie: de dageraad van een nieuw tijdperk is eindelijk aangebroken, Europees harttijdschrift, 2023;, ehad453, https://doi.org/10.1093/eurheartj/ehad453
6. Jolly SS, d'Entremont MA, Lee SF, et al., voor de CLEAR-onderzoekers. Colchicine bij acuut myocardinfarct. N Engl J Med 2024;Nov 17
7. Jolly SS et al. Routine-spironolacton bij acuut myocardinfarct.... N Engl J Med 2024;Nov 17