N-of-1 proef

N-of-1 studie (1,2)

• ook wel "N-of-1" of "single subject" klinisch onderzoek genoemd - soms ook een "single patient trial", krijgt zijn naam door de steekproefgrootte: n is gelijk aan één (2)
  • beschouwen een individuele patiënt als de enige observatie-eenheid in een onderzoek dat de werkzaamheid of bijwerkingen van verschillende interventies onderzoekt
  • Het uiteindelijke doel van een n-of-1 trial is het bepalen van de optimale of beste interventie voor een individuele patiënt aan de hand van objectieve gegevensgestuurde criteria.
  • n-of-1 trial is een gerandomiseerde gecontroleerde crossover trial bij één patiënt (2)
  • n-of-1 trial biedt een pragmatische benadering van individuele patiëntenzorg
    
    
• N-of-1 trials zijn routinematig uitgevoerd in onderwijs- en leeromgevingen, vaak in gedrags- en psychologische beoordelingsomgevingen, maar, met uitzondering van onderzoeken naar pijnmedicatie, zelden in medische omgevingen (1)

Wat is het verschil tussen een N-of-1 trial en een crossover trial? (2)

• Bij een gerandomiseerde cross-overstudie worden patiënten gerandomiseerd naar een van de twee interventies en krijgen ze na een uitwasperiode de andere interventie.
  • d.w.z. de patiënt is de eenheid van randomisatie (2)
  • bij een gerandomiseerde cross-overstudie ontvangen deelnemers doorgaans slechts één behandelingscyclus, terwijl ze bij een n-of-1-studie ten minste twee cycli ontvangen
• bij een n-of-1-proef is de eenheid van randomisatie de volgorde van behandeling binnen een behandelingscyclus voor een patiënt
  • de n-of-1 trial bepaalt welke behandeling het beste is voor een patiënt
  • ter vergelijking, het traditionele cross-over proefontwerp schat welke behandeling het beste is voor de populatie
  • Over het algemeen wordt aanbevolen dat een n-of-1 trial minimaal drie behandelingscycli omvat om de juiste beslissingen over de zorg voor de patiënt te kunnen nemen.

Ondanks de verschillen tussen de twee onderzoeksopzetten, zijn ze beide alleen geschikt voor het bestuderen van chronische stabiele aandoeningen die niet worden opgelost door behandeling (2)

Ontwerp van N-of-1 onderzoeken (1):

• er is vaak gebruik gemaakt van eenvoudige cross-overontwerpen waarbij de volgorde van toediening van twee verbindingen, waarvan één misschien een placebo is, wordt gerandomiseerd tussen verschillende proefpersonen die zijn ingeschreven in n-of-1-onderzoeken
  • de ene behandeling of verbinding krijgt het label 'A' en de andere het label 'B'.
  • Bij een ABAB-ontwerp is er dus sprake van een crossover-ontwerp met vier perioden.
  • het aantal en de lengte van de crossover-perioden worden bepaald door de aard van het resultaat en de interventies, evenals de statistische kracht die samenhangt met het gekozen aantal waarnemingen of punten voor gegevensverzameling binnen elke periode, gezien het waarschijnlijke differentiële effect van de interventies
  • een groter aantal perioden waarbinnen verschillende interventies worden uitgevoerd, hoewel dit duurder en tijdrovender is, kan ook helpen om de verstorende effecten te verminderen van andere aanpassingen van de levensstijl die de patiënt in de loop van het onderzoek kan toepassen - of moet toepassen - om zijn/haar aandoening te behandelen (bijv. wijziging van dieet en lichaamsbeweging)
  • het is mogelijk dat de duur van de perioden met elke behandeling niet voldoende is om een verschil tussen de behandelingsmodaliteiten duidelijk te maken
    • het is mogelijk dat er voor elk n-of-1 design niet genoeg bewijs is om de ene interventie boven de andere te verkiezen - d.w.z. dat de toegewezen tijdsperiode niet lang genoeg is om een verschil in behandeling duidelijk te maken
    • als ze beide een doel even goed bereiken, dan kan een van beide interventies geschikt zijn voor toekomstig gebruik
      • het vergroten van de lengte of verfijning van het onderzoek kan helpen om dit soort dubbelzinnige kwesties op te lossen
      • is een afweging, zoals bij elke proefopzet; de retentie van patiënten komt in gevaar bij een langere proef
      • het is belangrijk om ervoor te zorgen dat de behandelingsperioden lang genoeg zijn en dat er statistische methoden worden gebruikt om de gegevens te analyseren die op de juiste manier rekening houden met overhevelingseffecten.
  • gebruik van uitwasperioden tussen toedieningen van interventies
    • uitdovingsperioden kunnen worden gebruikt om overhevelingseffecten tegen te gaan, maar het gebruik ervan kan de veiligheid van de patiënt in gevaar brengen, omdat het ertoe kan leiden dat een patiënt in de loop van het onderzoek van alle behandelingen wordt afgehaald (hoewel een dergelijke aanpak qua oriëntatie niet verschilt van randomisatie in een groot onderzoek naar een placebo-arm, of van het gebruik van uitdovingsperioden in een bevolkingsonderzoek).
  • randomisatie naar verschillende "behandelingen
    • Het ABAB-ontwerp roept ten minste vier gerelateerde ontwerpvragen op. Ten eerste, dient men de volgorde waarin interventies aan een enkele patiënt worden toegediend zo te randomiseren dat ze elkaar niet afwisselen? Door bijvoorbeeld de volgorde in een ontwerp met zes perioden te randomiseren, kan de volgorde van de behandelingen AABABB zijn of de mogelijk meer problematische volgorde AAABBB.
      • Een argument voor het gebruik van gerandomiseerde opeenvolging, in tegenstelling tot het eenvoudigweg randomiseren van de interventie met het label A en B, kan worden aangevoerd als het de bedoeling is om veel n-of-1 trials uit te voeren en vervolgens de resultaten te beoordelen via gecombineerde of meta-analyses waarbij volgorde-effecten van de behandelingen van belang kunnen zijn.

Combineren en evalueren van meerdere n-of-1 trials

• als er meerdere n-of-1-onderzoeken worden uitgevoerd waarin dezelfde reeks interventies wordt onderzocht, is het mogelijk om gezamenlijke of meta-analytische studies uit te voeren van de gegevens die uit deze onderzoeken voortkomen.
  • Dergelijke analyses kunnen trends in de gegevens onderzoeken die licht kunnen werpen op de kenmerken van patiënten die blijken te reageren op een bepaalde interventie, bijwerkingenprofielen en openlijke overhevelingseffecten en andere verstorende factoren die in toekomstige onderzoeken kunnen worden meegenomen.

Overwegen van een onderzoek naar statinebehandeling en spiersymptomen (3)

• Opzet
  • Serie gerandomiseerde, placebogecontroleerde n-of-1-onderzoeken.
• Deelnemers
  • 200 deelnemers die recent gestopt waren of overwogen te stoppen met de behandeling met statines vanwege spiersymptomen
• Interventies
  • deelnemers werden gerandomiseerd naar een reeks van zes dubbelblinde behandelingsperioden (elk twee maanden) van atorvastatine 20 mg per dag of placebo
• belangrijkste uitkomstmaten
  • aan het einde van elke behandelperiode beoordeelden de deelnemers hun spiersymptomen op een visuele analoge schaal (0-10). De primaire analyse vergeleek de symptoomscores in de statine- en placeboperioden
• Resultaten
  • 151 deelnemers leverden symptoomscores voor ten minste één statine- en één placeboperiode en werden opgenomen in de primaire analyse. Over het geheel genomen werd er geen verschil in spiersymptoomscores gevonden tussen de statine- en placeboperiode (gemiddeld verschil statine minus placebo -0,11, 95% betrouwbaarheidsinterval - 0,36 tot 0,14; P=0,40)). Er waren 18 deelnemers (9%) die stopten vanwege ondraaglijke spiersymptomen tijdens een statineperiode en 13 (7%) tijdens een placeboperiode. Twee derde van degenen die het onderzoek voltooiden, meldden dat ze opnieuw begonnen met een langdurige behandeling met statines.
• Conclusies:
  • er werd geen algemeen effect van atorvastatine 20 mg op spiersymptomen in vergelijking met placebo gevonden bij deelnemers die eerder ernstige spiersymptomen hadden gemeld bij het gebruik van statines. De meeste mensen die het onderzoek voltooiden waren van plan om de behandeling met statines te hervatten

Opmerkingen:

• de praktische aspecten van het behandelingsprotocol betekenden dat deelnemers met gelijke waarschijnlijkheid werden toegewezen aan een van de acht mogelijke volgordes, wat ervoor zorgde dat alle deelnemers één periode statines en één periode placebo kregen in hun eerste twee behandelingsperioden (in willekeurige volgorde) en niemand werd toegewezen aan drie opeenvolgende perioden van dezelfde behandeling.
• perioden met placebo of atorvastatine.
  • de auteurs merkten op dat "onze behandelingsperioden van twee maanden zo waren ontworpen dat ze lang genoeg waren om de vorige behandeling te laten uitwassen en de huidige behandeling effect te laten hebben. Het is echter mogelijk dat deze periode voor sommige van onze patiënten niet lang genoeg was en dat de scores op de visuele analoge schaal werden beïnvloed door de behandeling uit de voorgaande periode" (3).
  • een andere mogelijke tekortkoming is of een periode van twee maanden voldoende is voor het optreden van myalgie bij statinebehandeling. (4)
    • in een klein retrospectief onderzoek bij 45 patiënten was de gemiddelde duur van de statinebehandeling voor het optreden van spiergerelateerde symptomen 6,3 (SD 9,3) maanden (tussen 1 week en 4 jaar) (5)

Referentie:

1. Lillie EO et al. The n-of-1 clinical trial: the ultimate strategy for individualizing medicine?Per Med. 2011 Mar; 8(2): 161-173.
2. Sedgwick P. Wat is een 'n-of-1' trial? BMJ 2014; 348 doi: https://doi.org/10.1136/bmj.g2674 (Gepubliceerd op 10 april 2014)
3. StatinWISE Trial Group. Statine treatment and muscle symptoms: series of randomised, placebo controlled n-of-1 trials BMJ 2021; 372 doi: https://doi.org/10.1136/bmj.n135 (Gepubliceerd 24 februari 2021)
4. Redactioneel commentaar - Jim McMorran; hoofdredacteur GPnotebook (13 maart 2021)
5. Hansen KE, Hildebrand JP, Ferguson EE, Stein JH. Uitkomsten bij 45 patiënten met statine-geassocieerde myopathie.Arch Intern Med2005;165:2