Toelichting op het verband met calprotectine in de ontlasting en darmgerelateerde ontstekingen

Tijdens het ontstekingsproces wordt er een overmatige hoeveelheid fecaal calprotectine in het darmlumen uitgescheiden, waardoor het kan dienen als marker voor ontstekingsziekten van het onderste deel van het maagdarmkanaal. Tests waarmee fecaal calprotectine wordt gemeten, kunnen helpen bij het onderscheiden van inflammatoire darmziekten en niet-inflammatoire darmziekten (1).

• Calprotectine is een 36 kDa zwaar eiwit dat calcium en zink bindt en ongeveer 60% uitmaakt van de totale eiwitten in de cytosolfractie van neutrofiele granulocyten
  • calprotectine heeft antimicrobiële activiteit
  • calprotectine is waarschijnlijk betrokken bij de regulatie van ontstekingsreacties
  • calprotectine is zowel in vitro als in vivo resistent tegen enzymatische afbraak - de calprotectinespiegels kunnen eenvoudig in de ontlasting worden gemeten
  • calprotectine maakt 60% uit van het cytosolische eiwit in neutrofielen en, in mindere mate, in monocyten en macrofagen; het komt in het hele menselijke lichaam voor, voornamelijk in plasma, urine, cerebrospinale vloeistof, ontlasting, speeksel of synoviaal vocht
  • betrokken bij vele fysiologische functies, waaronder celdifferentiatie, immuunregulatie, tumorontwikkeling, apoptose en ontsteking
  • het maakt ongeveer 60% uit van de totale oplosbare eiwitten in de cytosolfractie van neutrofielen
    • neutrofielen zijn de gangbare effectorcellen die acute ontsteking kenmerken als reactie op een aantal factoren
      • zodra de neutrofiel naar een plaats van chemo-attractie migreert, zet het contact een cascade van gebeurtenissen in gang die leidt tot een respiratoire burst, de vorming van zuurstofradicalen en de desintegratie van de neutrofiel, waarbij de cytosolische granulen (en calprotectine) vrijkomen, die een verscheidenheid aan hydrolytische en proteolytische enzymen bevatten.
      • De neutrofiel bestrijdt dus de chemo-attractant, maar veroorzaakt tegelijkertijd willekeurige schade aan zijn omgeving
  • De hoeveelheid calprotectine weerspiegelt het aantal neutrofielen dat bij deze ontsteking betrokken is
• Calprotectine is zeer goed bestand tegen afbraak door pancreassecreties in de darm, darmproteasen en bacteriële afbraak, en het blijft in de ontlasting bij kamertemperatuur minstens een week stabiel. Kortom, de hoeveelheid calprotectine in de ontlasting biedt een niet-invasieve kwantitatieve maatstaf voor de neutrofielenstroom naar de darm.

Sensitiviteit en specificiteit bij inflammatoire darmziekten (IBD)

• De analyse van fecale calprotectine bestaat uit een extractiestap, gevolgd door kwantificering via een immunoassay
• vanwege de specificiteit voor ontstekingen in het maag-darmkanaal is calprotectine in de ontlasting superieur aan calprotectine in het serum (3)
• Een afwijkend testresultaat duidt simpelweg op darmontsteking, ongeacht de oorzaak
  • Talrijke darmziekten en geneesmiddelen (bijv. NSAID’s, alcohol) gaan gepaard met een lichte darmontsteking met gemiddelde calprotectinespiegels tussen 50 en 300 µg/mg
  • alleen onbehandelde IBD en bepaalde voedselinfecties gaan echter gepaard met zeer hoge concentraties (2)
    • Gezien een zekere mate van klinische ziekteactiviteit bij bijvoorbeeld colitis bij de ziekte van Crohn en de ziekte van Crohn in de dunne darm, is het opmerkelijk dat het calprotectinegehalte bij deze laatste iets lager is
      • dit komt doordat de bacteriële belasting in de dunne darm (de belangrijkste chemo-attractant voor neutrofielen) veel lager is dan in de dikke darm, wat zich uit in een minder intense ontstekingsreactie; dit komt ook tot uiting in de histologie
  • bijna 99% van de patiënten met actieve IBD heeft verhoogde calprotectinewaarden in de ontlasting
    • 15% tot 20% van de patiënten met IBS heeft licht verhoogde calprotectinewaarden. (Het is belangrijk op te merken dat patiënten met IBS-achtige symptomen na een infectie of na diverticulitis mogelijk in deze onderzoeken zijn meegenomen, en dat deze aandoeningen verschillen van conventionele IBS.)
    • een normaal calprotectinegehalte duidt veel vaker op IBS (2)
  • Een bijkomend voordeel van fecale calprotectine is dat veranderingen in de concentraties een goede indicator zijn voor genezing van het slijmvlies of terugkeer van ontsteking (3)
    • fecale calprotectine kan worden gebruikt voor de monitoring van patiënten met IBD en om patiënten te identificeren die risico lopen op een terugval
  • FC heeft een vals-positief percentage van maximaal 9%, gebaseerd op negatieve endoscopische bevindingen in het bovenste en onderste deel van het maagdarmkanaal bij patiënten met verhoogde FC, zonder rekening te houden met de mogelijkheid van significante pathologie in de dunne darm (4)

Fecaal calprotectine is een slechte marker voor het onderscheiden van colorectaal carcinoom en adenoom (3)

• niet aanbevolen als screeningsmarker voor colorectaal carcinoom bij asymptomatische patiënten

Fecaal calprotectine en de diagnose van colorectale kanker

• uit een onderzoek bleek (5):
  • verhoogde fecale calprotectinespiegels vóór de diagnose kwamen vaak voor bij patiënten met colorectale kanker (CRC) kort voor de diagnose
  • de lokalisatie aan de rechterzijde en het tumorstadium hielden significant verband met een stijging van de calprotectinewaarden in de ontlasting

In een overzicht wordt opgemerkt (6):

• Het testen op fecale calprotectine
  • wordt aanbevolen bij patiënten jonger dan 60 jaar met symptomen van het onderste deel van het maagdarmkanaal en een normaal eerste onderzoek, om oorzaken van colonontsteking uit te sluiten
  • een normaal resultaat van de fecale calprotectinetest heeft een hoge negatieve voorspellende waarde voor inflammatoire darmziekten en voorkomt onnodig onderzoek wanneer de meest waarschijnlijke diagnose het prikkelbare darm syndroom is
  • mag niet worden gebruikt bij patiënten ouder dan 60 jaar of bij verdenking van colorectale kanker
  • is een gevoelige marker voor darmontsteking en kan verhoogd zijn bij aandoeningen anders dan inflammatoire darmziekten, zoals diverticulitis en infectieuze gastro-enteritis, of wanneer patiënten medicijnen gebruiken zoals niet-steroïde ontstekingsremmers (NSAID’s) en aspirine

Referenties:

1. NICE (oktober 2013). Diagnostische tests op calprotectine in de ontlasting voor inflammatoire darmziekten
2. Bjarnason I. Het gebruik van fecaal calprotectine bij inflammatoire darmziekten. Gastroenterol Hepatol (N Y). januari 2017; 13(1): 53–56.
3. Pathirana WG et al. Fecaal calprotectine. Clin Biochem Rev. augustus 2018; 39(3): 77-90.
4. Van Rheenen PF, Van de Vijver E, Fidler V. Fecaal calprotectine voor de screening van patiënten met een vermoeden van inflammatoire darmziekte: diagnostische meta-analyse. BMJ. 2010;341:c3369.
5. Blad N, Palmqvist R, Karling P. Pre-diagnostische fecale calprotectinespiegels bij patiënten met colorectale kanker: een retrospectieve studie. BMC Cancer. 24 maart 2022;22(1):315.
6. Deputy M, Devanaboina R, Al Bakir I, Burns E, Faiz O. De rol van fecale calprotectine bij de diagnose van inflammatoire darmziekten. BMJ 2023; 380:e068947 doi:10.1136/bmj-2021-068947.