Etiologie van het X-gebonden syndroom van Kallmann

Familiair X-gebonden syndroom van Kallmann lijkt het gevolg te zijn van een defect gelokaliseerd op de Xp 22.3 regio op de kleine arm van het X-chromosoom.

Het voorspelde eiwit heeft significante overeenkomsten met eiwitten die betrokken zijn bij neurale celadhesie. Verlies van dit eiwit kan verklaren waarom GnRH-neuronen niet van boven de cribriformale plaat naar de hypothalamus kunnen migreren.

• Het KAL1-gen is gekoppeld aan KS en is het best gekarakteriseerde gen dat gerelateerd is aan GnRH-deficiëntie.
  • het gen is in kaart gebracht op X-chromosoom regio Xp22.32 en bestaat uit 14 exonen
    • codeert voor het eiwit anosmin-1, een extracellulair adhesie-eiwit dat mogelijk een rol speelt bij de aanhechting van GnRH-neuronen en axonale migratie
  • de meeste KAL-1-mutaties zijn nucleotide-invoegingen of -verwijderingen die resulteren in frameverschuivingsmutaties of een voortijdig stopcodon
  • mutaties in dit gen leiden tot een stoornis in GnRH-migratie en olfactorische neuronen
    • falen van GnRH neuronen om te migreren van de olfactorische placode naar hun bestemming in de hypothalamus en olfactorische kwab vertegenwoordigt het fundamentele embryologische defect van dit syndroom
  • KAL-1-gen is verantwoordelijk voor de X-gebonden recessieve overervingswijze van familiaire KS en 10-20% van alle KS-gevallen
    • FGR1, GNRHR, NELF, GPRS54, PROK-2, PROKR-2, CHD-7 en FGF-8 genen zijn ook gekoppeld aan dit syndroom.

Referentie:

1. Quinton R et al. Recent advances in understanding and managing Kallmann syndrome. Fac Rev. 2021 Apr 13:10:37.