Ziekte van Alzheimer en HRT

Uit het Global Burden of Disease (GBD) rapport van 2022 blijkt dat de leeftijdsgestandaardiseerde prevalentie van dementie hoger is bij vrouwen (vrouw-man ratio= 1,69 (1,64-1,73)) (1)

Een case-control studie heeft aangetoond (2):

• gebruik van systemische hormoontherapie werd geassocieerd met een 9-17% verhoogd risico op de ziekte van Alzheimer (AD)
  • het risico op de ziekte niet significant verschilde tussen gebruikers van alleen oestradiol (odds ratio 1,09, 95% betrouwbaarheidsinterval 1,05 tot 1,14) en gebruikers van oestrogeen-progestageen (1,17, 1,13 tot 1,21)
  • risicoverhogingen bij gebruiksters van oestrogeen-progestageentherapie waren niet gerelateerd aan verschillende progestagenen (norethisteronacetaat, medroxyprogesteronacetaat of andere progestagenen); maar bij vrouwen jonger dan 60 jaar bij aanvang van hormoontherapie waren deze risicoverhogingen gerelateerd aan blootstelling aan hormoontherapie gedurende 10 jaar
  • exclusief gebruik van vaginaal estradiol had geen invloed op het risico van de ziekte (0,99, 0,96 tot 1,01).

NICE stelt met betrekking tot HRT en dementie (3):

• Leg aan vrouwen in de menopauze uit dat de waarschijnlijkheid dat HRT hun risico op dementie beïnvloedt onbekend is.

APOE genotype is de belangrijkste genetische determinant van cognitieve achteruitgang en AD-risico

• bij blanken is er een 3-4-voudig en 12-15-voudig verhoogd risico op AD bij APOE3/E4 en APOE4/E4 ten opzichte van de wild-type APOE3/E3 genotype met enkele jaren vroegere aanvangsleeftijd
• een grotere penetrantie van een APOE4 genotype komt voor bij vrouwen
• Saleh et al.
  • voerden een meervoudig lineair regressiemodel uit om de invloed van de leeftijd waarop met HRT werd begonnen te onderzoeken op basis van APOE4 dragerschap op deze cognitieve en MRI-uitkomsten (waarbij APOE4-dragers werden vergeleken met niet-dragers)
  • toonde aan dat introductie van HRT geassocieerd is met een verbeterd vertraagd geheugen en grotere entorhinale en amygdala volumes in APOE4 dragers (3)
    • kan een effectieve gerichte strategie zijn om het hogere levenslange risico op AD in deze grote risicogroep van de bevolking te verminderen.

Een Deens registeronderzoek (5589 gevallen van dementie en 55.890 leeftijdscontroles) vond een verband tussen het gebruik van oestrogeen-progestageentherapie en hogere percentages dementie door alle oorzaken (HR 1,24, 95% CI 1,17-1,33) en de ziekte van Alzheimer (1,22, 1,07-1,39) vergeleken met niet-gebruik (4):

• toenemende gebruiksduur leverde hogere hazard ratio's op, variërend van 1,21 (1,09 tot 1,35) voor <= 1 jaar gebruik tot 1,74 (1,45 tot 2,10) voor > 12 jaar gebruik. De verhoogde kans op dementie was vergelijkbaar tussen continue en cyclische regimes.
• de onderzoekers waarschuwen dat deze bevindingen in verdere studies moeten worden bevestigd, omdat moet worden vastgesteld of ze een daadwerkelijk effect van HRT op het risico op dementie vertegenwoordigen, of dat ze een onderliggende aanleg weerspiegelen bij vrouwen die deze behandelingen nodig hebben.
• een redactioneel stelt (5):
  • "...Eerdere observationele studies hebben tegenstrijdige bevindingen gerapporteerd over de risico's en voordelen van hormoontherapie met betrekking tot cognitieve functie en dementie. Hoewel het onderzoek van Pourhadi en collega's zorgvuldig is uitgevoerd met behulp van nationale registers, kunnen de waargenomen associaties artefactief zijn en mogen ze niet worden gebruikt om een causaal verband af te leiden tussen hormoontherapie en het risico op dementie. Deze bevindingen kunnen geen informatie opleveren voor gedeelde besluitvorming over het gebruik van hormoontherapie voor menopauzale symptomen. Gerandomiseerde klinische onderzoeken leveren het sterkste bewijs voor het effect van hormoontherapie op het risico op dementie...".

UK Biobank gegevens - emotionele en cognitieve effecten van menopauze en hormoonvervangingstherapie (6):

• Onderzoek (n ~ 125.000, UK Biobank) toonde aan dat vrouwen er consequent slechter aan toe zijn na de menopauze op verschillende vlakken van cognitie en mentale gezondheid, niet verminderd door HRT.
  • bevinding werd ondersteund door afname in grijze stof volume in gebieden van de hersenen geassocieerd met emotie en geheugen (grijze stof volumes in de mediale temporale kwab (MTL) en anterieure cingulate cortex (ACC))
  • de menopauze werd in verband gebracht met meer angst, depressie en slaapproblemen
    • vrouwen die HRT gebruikten meldden grotere psychische problemen dan postmenopauzale vrouwen die geen HRT gebruikten
    • post-hoc analyses toonden aan dat vrouwen die HRT voorgeschreven kregen hogere niveaus van reeds bestaande psychische klachten hadden
  • in termen van hersenstructuur waren MTL- en ACC-volumes kleiner bij postmenopauzale vrouwen vergeleken met pre-menopauzale vrouwen, met de laagste volumes waargenomen in de HRT-groep
• concludeerden de auteurs van de studie:
  • bevindingen suggereren dat de menopauze is gekoppeld aan ongunstige mentale gezondheidsresultaten en verminderingen in grijze stof volume in belangrijke hersengebieden
  • Het gebruik van HRT lijkt deze effecten niet te verminderen en kan geassocieerd worden met meer uitgesproken geestelijke gezondheidsproblemen, mogelijk als gevolg van onderliggende basislijnverschillen.

Referentie:

1. Saleh, R.N.M., Hornberger, M., Ritchie, C.W. et al. Hormone replacement therapy is associated with improved cognition and larger brain volumes in at-risk APOE4 women: results from the European Prevention of Alzheimer's Disease (EPAD) cohort. Alz Res Therapy 15, 10 (2023). https://doi.org/10.1186/s13195-022-01121-5
2. Savolainen-Peltonen H et al. Use of postmenopausal hormone therapy and risk of Alzheimer's disease in Finland: nationwide case-control study. BMJ. 2019 Mar 6;364:l665
3. NICE. Menopauze: identificatie en management. NICE-richtlijn NG23. Gepubliceerd november 2015, laatst bijgewerkt november 2024
4. Pourhadi N et al. Menopausale hormoontherapie en dementie: landelijk, genest case-control onderzoek BMJ 2023; 381 :e072770 doi:10.1136/bmj-2022-072770
5. Kantarci K, Manson J E. Menopauzale hormoontherapie en dementie BMJ 2023; 381 :p1404 doi:10.1136/bmj.p1404.
6. Zuhlsdorff K et al. Emotionele en cognitieve effecten van menopauze en hormoonvervangingstherapie. Psychol Med. 2026 jan 27;56:e24.