exagamglogene autotemcel voor transfusieafhankelijke bèta-thalassemie

• exagamglogene autotemcel (exa-cel; Casgevy) is een nieuwe, uit één dosis bestaande, ex vivo met CRISPR/Cas9 genetisch gemodificeerde autologe stamceltherapie
• die door NICE wordt aanbevolen in het kader van een Managed Access Agreement (MAA) via het Innovative Medicines Fund (IMF) als een optie voor de behandeling van transfusieafhankelijke bèta-thalassemie (TDT) bij personen van 5 jaar en ouder
• aangewezen voor patiënten voor wie hematopoëtische stamceltransplantatie (HSCT) klinisch geschikt is, maar waarvoor geen verwante stamceldonor met een overeenkomend humaan leukocytenantigeen (HLA) beschikbaar is

Werkingsmechanisme en technologie

• autologe CD34+ hematopoëtische stam- en voorlopercellen (HSPC’s) worden bij de patiënt afgenomen en ex vivo bewerkt met behulp van niet-virale CRISPR/Cas9-technologie
• gerichte genbewerking verstoort het erytroïde-specifieke enhancergebied van het BCL11A-gen, dat normaal gesproken de productie van gamma-globine na de geboorte onderdrukt
• Door de verstoring van BCL11A wordt de expressie van gamma-globine opnieuw geactiveerd, wat leidt tot de productie van functioneel foetaal hemoglobine (HbF)
• verhoogd intracellulair HbF combineert met alfa-globine om het deficiënte volwassen bèta-globine te vervangen, waardoor ineffectieve erytropoëse wordt gecorrigeerd en de klinische noodzaak voor transfusies met rode bloedcellen (RBC) wordt geëlimineerd

Klinisch traject en toediening

• Oogst van stamcellen: CD34+ HSPC’s worden via aferese verzameld met behulp van standaardmobilisatieprotocollen
• ex vivo-productie: de geoogste cellen ondergaan CRISPR/Cas9-bewerking in een gecentraliseerde faciliteit en worden cryogeen bewaard
• myeloablatieve conditionering: patiënten ondergaan een conditionering met een hoge dosis busulfan om de beenmergniches vrij te maken vóór de celinfusie
• Infusie en engraftment: exa-cel wordt toegediend als een eenmalige intraveneuze infusie, waarvoor isolatie op de ziekenhuisafdeling vereist is totdat er sprake is van succesvol engraftment van neutrofielen en bloedplaatjes

Rol van de eerstelijnszorg en monitoring na de behandeling

• doorverwijzing en identificatie: overweeg doorverwijzing naar of overleg met een regionaal specialistisch centrum voor hemoglobinopathieën voor TDT-patiënten van 5 jaar of ouder die geen HLA-compatibele broer of zus als donor hebben
• Transfusieonafhankelijkheid: klinische onderzoeken tonen aanhoudende transfusieonafhankelijkheid aan (>90% van de evalueerbare patiënten), waardoor de noodzaak voor voortdurende rode-bloedceltransfusies en ijzerchelatietherapie komt te vervallen
• Toezicht op ijzerstapeling in organen: Exa-Cel stopt verdere ijzerstapeling, maar reeds bestaande, door ijzer veroorzaakte orgaanschade (bijv. hartfalen, leverziekte, diabetes, hypogonadisme, osteoporose) vereist voortdurende monitoring in de eerstelijnszorg en toezicht door een specialist
• Risico’s in verband met de conditioneringsfase: een hoge dosis myeloablatief busulfan brengt een aanzienlijk risico op onvruchtbaarheid en primair ovarieel falen met zich mee; het behoud van de vruchtbaarheid moet vóór de conditioneringsfase worden geregeld
• Risico op infecties na transplantatie: controleer op late infectieuze complicaties na de transplantatie en zorg voor hervaccinatie in overeenstemming met de protocollen voor gespecialiseerde tertiaire zorg

Samenvatting van klinisch bewijs

• gegevens uit het primaire onderzoek (CLIMB-THAL-111): meer dan 90% van de evalueerbare patiënten behield gedurende ten minste 12 opeenvolgende maanden een gewogen gemiddeld hemoglobinegehalte van >= 9,0 g/dL zonder transfusies van rode bloedcellen
• Hämoglobineherstel: de totale hämoglobinespiegels stegen tot >= 11,0 g/dL in maand 3 en >= 12,0 g/dL in maand 6, gedreven door duurzame, pancellulaire HbF-expressie
• kwaliteit van leven: er werden statistisch significante verbeteringen gemeld voor alle gevalideerde, door patiënten gerapporteerde uitkomsten (EQ-5D, FACT-G, BMTS)

Referentie:

1. National Institute for Health and Care Excellence (NICE). Exagamglogene autotemcel voor de behandeling van transfusieafhankelijke bèta-thalassemie bij personen van 5 jaar en ouder. NICE Technology Appraisal Guidance [TA1003]. Gepubliceerd in september 2024; bijgewerkt in oktober 2026.
2. Locatelli F, Lang P, Corbacioglu S, et al. Transfusieonafhankelijkheid na behandeling met exagamglogene autotemcel bij patiënten met transfusieafhankelijke bèta-thalassemie. HemaSphere. 2023;7(S3):S270.