Genetica

Het Lynch-syndroom is een genetische aandoening die wordt veroorzaakt door kiembaanmutaties of -veranderingen in een van de vier genen die bekend staan als MMR-genen (mismatch repair).

• MMR-genen zijn essentieel om de integriteit van het DNA te behouden, fouten op te sporen en te corrigeren die, als ze niet gerepareerd worden, kunnen leiden tot de vorming van tumoren en de ontwikkeling van kanker.
  • De vier MMR-genen die betrokken zijn bij het Lynch-syndroom zijn MLH1, MSH2, MSH6 en PMS2.
  • van deze vier zijn MLH1 en MSH2 verantwoordelijk voor ongeveer 80%-90% van de gevallen van het Lynch-syndroom
  • MSH6 is verantwoordelijk voor ongeveer 10%-15% en PMS2 voor een klein deel van de gevallen.

Het Lynch-syndroom wordt overgedragen volgens een mendeliaans autosomaal-dominant (AD) overervingspatroon, waarbij personen met het Lynch-syndroom 50% kans hebben om de genetische mutatie aan elk van hun nakomelingen door te geven. Mensen met het Lynch-syndroom worden geboren met een normaal functionerend gen (wildtype allel) op één chromosoom en een gemuteerd gen op het andere chromosoom.

• ondanks de aanwezigheid van een Lynch-syndroom-geassocieerde genmutatie bij de geboorte (bekend als de 'eerste treffer'), ontstaat er geen kanker tenzij er functieverlies (of een verworven somatische mutatie) optreedt op het resterende chromosomale gen of allel (tweede treffer)
  • Deze verworven mutatie is waarschijnlijk het gevolg van een interactie tussen gen en omgeving en leidt tot een 'tweede treffer' die het overblijvende wildtype allel onbruikbaar maakt. De tweede treffer leidt tot de ontwikkeling van kanker door het verlies van de beschermende reparatiemechanismen van de MMR-genen.
  • De noodzaak van de tweede treffer illustreert waarom sommige individuen met de genetische mutatie mogelijk geen aan het Lynch-syndroom gerelateerde kankers ontwikkelen.

Referentie:

1. Douglas JA et al. History and molecular genetics of Lynch syndrome in family G: a century later.JAMA. 2005 Nov 2;294(17):2195-202.
2. Lynch HT, Lynch JF. Wat de arts moet weten over het Lynch-syndroom: een update. Oncology (Williston Park). 2005 Apr;19(4):455-63; discussie 463-4, 466, 469.