Familiair colorectaal kankersyndroom

Het Lynch-syndroom, of erfelijke niet-polyposis colorectale kanker (HNPCC), werd bijna een eeuw geleden voor het eerst geïdentificeerd als een familiaire clustering van kankers, met name van de dikke darm, dunne darm, maag, endometrium, bovenste urinewegen en talgkliertumoren van de huid.

Er is geen neiging tot polyposis en vandaar de naam HNPCC.

Het Lynch-syndroom is verantwoordelijk voor ongeveer 2% tot 5% van alle gevallen van CRC (colorectale kanker) (1,2,3).

• Het is het meest voorkomende genetische syndroom dat in verband wordt gebracht met een verhoogde vatbaarheid voor darmkanker.
  

Kenmerken van het Lynch-syndroom

• personen met het Lynch-syndroom hebben een risico van 60%-80% op darmkanker en een verhoogd risico op kanker, met name endometriumkanker
  
  
  • endometriumkanker is de op één na meest voorkomende vorm van maligniteit bij het Lynch-syndroom met een levenslang risico tussen 40% en 60%, en komt bij vrouwen vaak eerder voor dan CRC
    
    
  • Het Lynch-syndroom wordt ook geassocieerd met een verhoogd relatief risico op kanker in de maag, eierstok, dunne darm, alvleesklier, urineleider, nierbekken, galwegen en hersenen.
    
    
  • een van de belangrijkste kenmerken (fenotype) van dragers van het Lynch-syndroom is dat kanker zich vaak op jongere leeftijd ontwikkelt dan in de algemene bevolking
    
    
    • de gemiddelde leeftijd waarop darmkanker en endometriumkanker bij mensen met het Lynch-syndroom ontstaat is bijvoorbeeld respectievelijk ongeveer 44 en 48 jaar, vergeleken met 65 jaar voor colorectale en 60 jaar voor sporadische endometriale carcinomen in de algemene bevolking
      
      
    • de incidentie van synchrone (meerdere primaire kankers die gelijktijdig optreden) en metachrone (meerdere kankers die met tussenpozen optreden) CRC's komt voor bij tot 50% van de personen met het Lynch-syndroom, vergeleken met minder dan 20% risico bij personen met sporadisch CRC
      
      
    • verder komen CRC's bij patiënten met het Lynch-syndroom vaak voor in het rechter of proximale colon, in tegenstelling tot het overwicht van sigmoid/distale carcinomen bij sporadische ziekte
      
      
    • pathologische kenmerken van met het Lynch-syndroom geassocieerd CRC zijn vaak tumor-infiltrerende lymfocyten, Crohn-achtige reacties, signetringcellen en mucineus adenocarcinoom. Deze pathologische kenmerken van het Lynch-syndroom worden minder vaak aangetroffen in sporadisch CRC en zijn vaak rode vlaggen voor het Lynch-syndroom.
      
      
    • er is een controversieel verband tussen het Lynch-syndroom en borstkanker. Uit onderzoek is gebleken dat 50% van de borstkankers bij dragers van een Lynch-syndroommutatie een verlies van mismatchreparatie-eiwitten vertonen (3)

Het Lynch-syndroom is een genetische aandoening die wordt veroorzaakt door kiembaanmutaties of -veranderingen in een van de vier genen die bekend staan als MMR-genen (mismatch repair).

• MMR-genen zijn essentieel voor het handhaven van de integriteit van het DNA, het controleren op en corrigeren van fouten die, als ze niet gerepareerd worden, de potentie hebben voor tumorvorming en de ontwikkeling van kanker.
  • De vier MMR-genen die betrokken zijn bij het Lynch-syndroom zijn MLH1, MSH2, MSH6 en PMS2.

Het Lynch-syndroom wordt overgedragen volgens een mendeliaans autosomaal-dominant (AD) overervingspatroon waarbij personen met het Lynch-syndroom 50% kans hebben om de genetische mutatie op elk van hun nakomelingen over te dragen. Mensen met het Lynch-syndroom worden geboren met een normaal functionerend gen (wildtype allel) op één chromosoom en een gemuteerd gen op het andere chromosoom.

• ondanks de aanwezigheid van een Lynch-syndroom-geassocieerde genmutatie bij de geboorte (bekend als de 'eerste treffer'), ontstaat er geen kanker tenzij er functieverlies (of een verworven somatische mutatie) optreedt op het resterende chromosomale gen of allel (tweede treffer)
  • Deze verworven mutatie is waarschijnlijk het gevolg van een interactie tussen gen en omgeving en leidt tot een 'tweede treffer' die het overblijvende wildtype allel onbruikbaar maakt. De tweede treffer leidt tot de ontwikkeling van kanker door het verlies van de beschermende reparatiemechanismen van de MMR-genen.
  • de noodzaak van de tweede treffer illustreert waarom sommige individuen met de genetische mutatie mogelijk geen aan het Lynch-syndroom gerelateerde kankers ontwikkelen.

Personen met een hoog risico op HNPCC moeten vanaf de leeftijd van 25 jaar een jaarlijkse of tweejaarlijkse colonoscopie aangeboden krijgen (4).

Personen met het Lynch-syndroom hebben een hoog levenslang risico op het ontwikkelen van CRC (15% - 80%), waaronder een verscheidenheid aan andere maligniteiten zoals eierstok-, alvleesklier-, maag-, galweg-, urotheliale (urineleider, nierbekken), talgklieradenomen, keratoacanthomen en hersenkankers (5,6).

Criteria voor testen op Lynch-syndroom

De criteria van Amsterdam en Bethesda worden vaak gebruikt om te helpen bepalen wie er baat zou kunnen hebben bij genetische counseling en tests voor het Lynch-syndroom (7):

• Amsterdamse criteria
  • beoordeelt risico op Lynch-syndroom op basis van familiegeschiedenis
  • mensen die ten minste 3 familieleden hebben bij wie een type kanker is gediagnosticeerd dat geassocieerd wordt met het Lynch-syndroom en die aan alle volgende criteria voldoen, lopen risico op het Lynch-syndroom:
    • (1) één familielid is een eerstegraads familielid (ouder, broer of zus, of kind) van de andere 2 familieleden;
    • (2) ten minste 2 opeenvolgende generaties zijn aangedaan; en
    • (3) bij ten minste 1 familielid werd vóór de leeftijd van 50 jaar kanker vastgesteld.
      
      
• Bethesda-criteria
  • beoordeelt het risico op het Lynch-syndroom bij mensen bij wie dikkedarmkanker is vastgesteld
  • personen lopen risico als
    • bij hen darm- of baarmoederkanker is vastgesteld en zij jonger zijn dan 50 jaar
    • bij hen een tweede vorm van darmkanker of een andere vorm van kanker die in verband wordt gebracht met het Lynch-syndroom is vastgesteld (endometriumkanker, maagkanker, alvleesklierkanker, dunne darmkanker, eierstokkanker, nierkanker, hersenkanker, urinekanker of galwegkanker)
    • jonger zijn dan 60 jaar en een vorm van kanker hebben die kenmerkend is voor het Lynch-syndroom wanneer deze onder een microscoop wordt bekeken
    • een eerstegraads familielid (ouder, broer of zus of kind) jonger dan 50 jaar hebben bij wie dikkedarmkanker of een andere vorm van kanker die in verband wordt gebracht met het Lynch-syndroom is vastgesteld
    • 2 of meer eerste- of tweedegraads familieleden (tante, oom, nicht, neef of grootouder) hebben met dikkedarmkanker of een andere vorm van kanker die in verband wordt gebracht met het Lynch-syndroom, ongeacht de leeftijd.

Referentie:

1. Douglas JA et al. History and molecular genetics of Lynch syndrome in family G: a century later.JAMA. 2005 Nov 2;294(17):2195-202.
2. Lynch HT, Lynch JF. Wat de arts moet weten over het Lynch-syndroom: een update. Oncology (Williston Park). 2005 Apr;19(4):455-63; discussie 463-4, 466, 469.
3. Walsh MD et al. Lynch syndrome-associated breast cancers: clinicopathologic characteristics of a case series from the colon cancer family registry. Clin Cancer Res. 2010 Apr 1;16(7):2214-24. Epub 2010 Mar 9.
4. Pulse (2005); 65(14):55-60.
5. Nolano, A., Medugno, A., Trombetti, S., Liccardo, R., De Rosa, M., Izzo, P. en Duraturo, F., 2022. Erfelijke darmkanker: State of the Art in Lynch Syndrome. Cancers, 15(1), 75.
6. Lynch, H.T., Lynch, P.M., Lanspa, S.J., Snyder, C.L., Lynch, J.F. en Boland, C.R., 2009. Overzicht van het Lynch-syndroom: geschiedenis, moleculaire genetica, screening, differentiële diagnose en medisch-juridische vertakkingen. Klinische genetica, 76(1), 1-18.
7. Hornbuckle K, Fritz CDL. Wat is het Lynch-syndroom? JAMA. Online gepubliceerd op 01 juni 2024. doi:10.1001/jama.2024.8552