Fedratinib voor de behandeling van ziektegerelateerde splenomegalie of symptomen bij myelofibrose

NICE heeft verklaard (1):

Fedratinib wordt aanbevolen voor gebruik binnen het Cancer Drugs Fund als optie voor de behandeling van ziektegerelateerde splenomegalie of symptomen van primaire myelofibrose, post-polycythaemia vera myelofibrose of post-essentiële trombocytemie myelofibrose bij volwassenen. Het wordt alleen aanbevolen als:

• zij eerder ruxolitinib hebben gehad en
• de voorwaarden in de managed access agreement voor fedratinib worden opgevolgd.

Fedratinib is een selectieve orale JAK2-remmer die in de Verenigde Staten is goedgekeurd voor de behandeling van volwassen patiënten met intermediair-2 of hoog-risico MF (2)

• in muismodellen van JAK2V617F-gestuurde myeloproliferatieve ziekte blokkeerde fedratinib
  • blokkeerde de fosforylering van STAT5,
  • verhoogde de overleving,
  • en verbeterde MF-geassocieerde ziektekenmerken, waaronder vermindering van het aantal witte bloedcellen, hematocriet, splenomegalie en fibrose.
• oefent off-target remmende activiteit uit tegen bromodomain-bevattend proteïne 4 (BRD4); aangetoond is dat een combinatie van JAK/STAT- en BRD4-remming de hyperactivering van NF-kB en de productie van ontstekingsbevorderende cytokinen synergetisch blokkeert, de ziektelast vermindert en beenmergfibrose omkeert in diermodellen van MPN's
• wordt snel geabsorbeerd en eenmaal daags gedoseerd (effectieve halfwaardetijd 41 uur)
• toonde robuuste klinische activiteit bij JAK-remmer-naïeve patiënten en bij patiënten met MF die recidief, refractair of intolerant waren voor eerdere ruxolitinibtherapie
• is werkzaam ongeacht de JAK2-mutatiestatus
• milt- en symptoomresponsen worden meestal gezien binnen de eerste 1-2 maanden van behandeling
• de meest voorkomende ongewenste voorvallen (AEs) met fedratinib zijn gastro-intestinale voorvallen van graad 1-2, die het meest frequent zijn tijdens de vroege behandeling en na verloop van tijd afnemen

Opmerkingen (1):

• de meeste mensen met myelofibrose met een hoger risico hebben ruxolitinib en blijven dit krijgen, zelfs als hun ziekte niet volledig reageert of stopt met reageren. Nadat ruxolitinib is gestopt, kunnen mensen de best beschikbare therapie krijgen, waaronder chemotherapie, bestralingstherapie, splenectomie of transfusie van rode bloedcellen. Het bedrijf stelt voor dat fedratinib alleen wordt gebruikt na ruxolitinib, wat restrictiever is dan de vergunning voor het in de handel brengen.
• klinisch onderzoek bij mensen die gestopt zijn met ruxolitinib suggereert dat fedratinib de symptomen van myelofibrose verbetert en de grootte van de milt vermindert. Dit bewijs is echter onzeker omdat fedratinib niet is vergeleken met de beste beschikbare therapie en omdat sommige mensen het onderzoek niet hebben afgemaakt. Fedratinib is indirect vergeleken met de beste beschikbare therapie op basis van bewijs uit andere onderzoeken. Er is nog meer onzekerheid vanwege enkele verschillen tussen de proefpopulaties in de indirecte vergelijking
• het is onduidelijk hoeveel langer mensen met fedratinib leven in vergelijking met de beste beschikbare therapie, en dit heeft een groot effect op de kosteneffectiviteitsresultaten. Er is ook onzekerheid over hoeveel mensen fedratinib blijven krijgen als hun ziekte niet volledig reageert of stopt met reageren.

Referentie:

• NICE (december 2021). Fedratinib voor de behandeling van ziektegerelateerde splenomegalie of symptomen bij myelofibrose
• Talpaz M, Kiladjian JJ. Fedratinib, een nieuw goedgekeurde behandeling voor patiënten met myeloproliferatieve neoplasma-geassocieerde myelofibrose. Leukemie. 2021;35(1):1-17. doi:10.1038/s41375-020-0954-2