Behandeling

Risicostratificatie bij PV

De belangrijkste doelen van risicostratificatie bij PV zijn

a) het selecteren van patiënten met een hoger risico op trombose om cytoreductieve therapie te overwegen en

b) om patiënten zo nauwkeurig mogelijk te informeren over de risico's en implicaties van de diagnose PV.

Aanbevelingen: risicostratificatie

- Leeftijd en trombotische voorgeschiedenis moeten worden gebruikt om risicogroepen voor trombose bij polycythaemia vera (PV) te definiëren.

- 'Hoog risico': leeftijd >=65 jaar en/of eerdere PV-geassocieerde arteriële of veneuze trombose
- 'Laag risico': leeftijd <65 jaar en geen PV-geassocieerde trombotische voorgeschiedenis


- Sommige patiënten met 'laag risico' kunnen worden beschouwd als patiënten met een hoger risico in aanwezigheid van cardiovasculaire risicofactoren, verhoogde witte bloedcellen (WBC), extreme trombocytose of hematocriet (Hct) die niet onder controle is met aderlating.

- Een aantal variabelen, waaronder leeftijd, eerdere trombose, de aanwezigheid van splenomegalie, serum lactaat dehydrogenase (LDH) niveau, mate van reticuline kleuring, aanwezigheid van een abnormaal karyotype en JAK2 mutant allel belasting kan worden gebruikt bij het adviseren van de patiënt over de prognose op de langere termijn, waaronder de algehele overleving en het risico op ziektetransformatie.

- Diepgaande sequentiebepaling voor 'hoogrisicomutaties' zoals ASXL1, SRSF2, IDH1/2 is nog geen 'standaardbehandeling', maar kan worden overwogen in geselecteerde gevallen waarbij de aanwezigheid van deze mutaties van invloed kan zijn op het behandelplan.

Behandelingsdoelen:

o Risico op trombose en bloedingen verminderen
o Complicaties en symptomatologie minimaliseren
o Risico op transformatie naar myelofibrose en acute leukemie minimaliseren
o Beheren van specifieke situaties zoals zwangerschap en chirurgie
o Goede hematocrietcontrole bereiken tot <0,45

Hydroxycarbamide

• Hydroxycarbamide (HC) is een cytoreductief middel, een niet-alkylerende antimetaboliet die werkt door remming van ribonucleotidereductase waardoor de snelheid van de DNA-synthese wordt gereguleerd.
• HC heeft een dosisafhankelijk effect en moet individueel worden getitreerd om een optimale controle van het aantal te bereiken.
• Er zijn aanwijzingen dat bij patiënten met PV, patiënten die behandeld werden met HC significant minder vasculaire complicaties (11%) ondervonden dan patiënten die alleen behandeld werden met venesectie, met een overlevingsvoordeel voor patiënten die behandeld werden met HC wanneer gecorrigeerd voor variabelen die het gebruik van dit middel in de eerstelijnsbehandeling ondersteunen.

Bijwerkingen

• HC wordt over het algemeen goed verdragen
• Macrocytose wordt verwacht en myelosuppressie wordt gezien bij sommige patiënten
• Mucocutane bijwerkingen komen voor, waaronder ulceratie in perimalleolaire gebieden, orale aften, actinische keratose, plaveiselcelkanker en andere huidlaesies.
• Gastro-intestinale bijwerkingen zijn gemeld.

Europese LeukemieNet criteria voor hydroxycarbamide intolerantie en resistentie

1. Behoefte aan flebotomie om hematocriet <0,45 te houden na 3 maanden van ten minste 2 g hydroxycarbamide per dag OF
2. Ongecontroleerde myeloproliferatie, d.w.z. aantal trombocyten >400 x 10^9/l EN aantal witte bloedcellen >10 x 10^9/l na 3 maanden van ten minste 2 g/dag
hydroxycarbamide OF
3. OF 3. Het niet verminderen van massale* splenomegalie met meer dan 50% zoals gemeten door palpatie OF het niet volledig verlichten van symptomen gerelateerd aan splenomegalie, na 3 maanden van ten minste 2 g hydroxycarbamide per dag.
splenomegalie, na 3 maanden van ten minste 2 g/dag hydroxycarbamide OF
4. Absoluut aantal neutrofielen <1,0 x 10^9/l OF aantal bloedplaatjes <100 x 10^9/l OF hemoglobine <100 g/l bij de laagste dosis hydroxycarbamide
die nodig is om een volledige of gedeeltelijke klinischhematologische respons te krijgen OF
5. Aanwezigheid van beenzweren of andere onaanvaardbare hydroxycarbamide -gerelateerde niet-hematologische toxiciteiten, zoals mucocutane manifestaties,
gastro-intestinale symptomen, pneumonitis of koorts bij elke dosis hydroxycarbamide

Polycythaemia vera is een myeloproliferatief neoplasma waarvan bekend is dat het geassocieerd is met ontregelde signalering van de Janus-geassocieerde kinasen JAK1 en JAK2.

• Ruxolitinib is een selectieve remmer van JAK1 en JAK2 en is de eerste in zijn klasse voor deze indicatie.

Aanbevelingen: managementopties voor ALL PV inclusief patiënten met een laag risico

- Streef hematocriet van <0,45 bij alle patiënten

- Lage dosis aspirine (75-100 mg) bij alle patiënten

- Gerichte interventie om cardiovasculaire risicofactoren te verminderen

• Overweeg cytoreductieve therapie bij patiënten met laag risico met:
  • Voorgeschiedenis van behandelde arteriële hypertensie, ischemische hartziekte of diabetes mellitus
  • Persisterende leukocytose (bijv. WBC-aantal >15 x 10^9/l)
  • Ongecontroleerde hematocriet (of slechte verdraagbaarheid van venesectie)
  • Extreme/progressieve trombocytose (bijv. >= 1500 x 10^9/l) en/of hemorragische symptomen
  • Progressieve/symptomatische splenomegalie
  • Ongecontroleerde of progressieve ziektegerelateerde symptomen, bijv. gewichtsverlies, zweten
    

Aanbevelingen: Behandelopties bij hoogrisicopatiënten

- Eerste lijn: hydroxycarbamide (HC) of interferon (bij voorkeur gepegyleerd interferon)

• consensusrichtlijnen bevelen interferon aan als een optie voor eerstelijns cytoreductie, en in het bijzonder bij jongere of zwangere patiënten (3)

- Tweede lijn: bij patiënten die worden behandeld met HC als eerstelijnsbehandeling, interferon als tweedelijnsbehandeling, of, indien behandeld met interferon als eerstelijnsbehandeling, HC aanbevelen als tweedelijnsbehandeling

• overweeg gepegyleerd interferon als tweedelijnsbehandeling bij patiënten die niet-gepegyleerd interferon als eerstelijnsbehandeling hebben gehad en dit niet konden verdragen
• Ruxolitinib als tweede/derde lijn bij patiënten die resistent zijn tegen HC of dit niet verdragen

Derdelijns of verdere behandelingsopties

• Busulfan of 32P of pipobroman bij patiënten met een beperkte levensverwachting
• Anagrelide in combinatie met HC kan nuttig zijn bij patiënten bij wie controle van de bloedplaatjes moeilijk is.

Referentie:

1. McMullin MF et al. Guidelines for the diagnosis, investigation and management of polycythaemia/erythrocytosis. Br J Haematol. 2005 jul;130(2):174-95
2. McMullin MF et al. Een richtlijn voor de diagnose en behandeling van polycythaemia vera. A British Society for Haematology Guideline.British Journal of Haematology, 2019, 184, 176-191
3. How J, Hobbs G. Use of Interferon Alfa in the Treatment of Myeloproliferative Neoplasms: Perspectives and Review of the Literature. Kanker (Bazel). 2020;12(7):1954. Gepubliceerd 2020 jul 18. doi:10.3390/cancers12071954