GABA en de fysiologie van slaap

Positieve allosterische modulatoren (PAM's) van gamma-aminoboterzuur (GABA) zijn effectief tegen slapeloosheid.

GABA en de fysiologie van slaap

• GABA is de belangrijkste remmende neurotransmitter van het CZS
  • slaapbevordering wordt geregeld door een aantal andere neurotransmitters; de belangrijkste daarvan is GABA, de belangrijkste remmende neurotransmitter in de hersenen
  • Het merendeel van de hersencellen wordt geremd door GABA, dus het verhogen van de werking ervan vermindert de opwinding en produceert slaap en uiteindelijk anesthesie.
  • Het is bewezen dat activering van GABA(A)-receptoren slaap bevordert.
  • De GABA-A receptor wordt geactiveerd wanneer zijn ligand, GABA, zich bindt aan de ligand-bindende site. GABA is de belangrijkste remmende neurotransmitter van het centrale zenuwstelsel. Wanneer GABA bindt aan de ligandplaats van de GABA-A receptor, opent het kanaal zich om chloride in de cel toe te laten. Deze actie resulteert in hyperpolarisatie van de cel en vervolgens een verminderde actiepotentiaal, waardoor het vrijkomen van exciterende neurotransmitters wordt voorkomen.
  • positieve allosterische modulatoren werken door de frequentie te verhogen waarmee het chloorkanaal opent wanneer een agonist bindt aan zijn eigen plek op de GABA-receptor.
• veel subgroepen van GABA-neuronen verspreid over de hersenen, maar een bepaald cluster in de hypothalamus (ventrolaterale preoptische kern) kan worden beschouwd als de slaap'schakelaar'.
  • GABA-neuronen 'schakelen' de opwindingssystemen van de hersenen uit op het niveau van de cellichamen en bevorderen zo de slaap
  • GABA-receptoren in de cortex kunnen ook sedatie en slaap bevorderen door de doelneuronen van het opwindsysteem te remmen
• benzodiazepinen, zogenaamde 'Z-drugs' en barbituraten versterken allemaal de effecten van GABA op de GABAA-receptor (GABA-PAM's)
• er zijn een aantal subtypes van deze receptor die relevant zijn voor slaap, niet alleen vanwege hun verschillende locatie in de hersenen, maar ook vanwege het feit dat sommige medicijnen tegen slapeloosheid selectief zijn voor een bepaald subtype
  • het alfa-1 subtype komt veel voor in de cortex en medieert waarschijnlijk de sedatieve en hypnotische effecten van veel geneesmiddelen die werken op de benzodiazepine locatie; zolpidem richt zich bij voorkeur op dit subtype
  • Het alfa-3 subtype overheerst in de reticulaire kern van de thalamus, die een belangrijke rol speelt bij het reguleren van de slaap.
    • vooral gericht tegen eszopiclone
  • traditionele benzodiazepinen voor slapeloosheid werken in op de subtypes alfa-1, alfa-2, alfa-3 en alfa-5.

Referentie:

• Wilson S et al.itish Association for Psychopharmacology consensus statement on evidence-based treatment of insomnia, parasomnias and circadian rhythm disorders: Een update. J Psychopharmacol. 2019 Aug;33(8):923-947
• Edwards Z, Pruess CV. GABA Receptor Positive Allosteric Modulators.StatPearls 2020.