Smith-Lemli-Opitz-syndroom

Dit syndroom werd in 1964 beschreven door Smith en omvat microcefalie, groei- en mentale retardatie, een ongewoon gezichtsuiterlijk, syndactylie van tenen 2 en 3 en genitale afwijkingen. Meerdere grote structurele afwijkingen zijn de uitzondering bij SLOS patiënten die de kindertijd overleven.

Aangezichtsafwijkingen zijn onder andere ptosis, micrognathie en anteverted nares.

Genitale afwijkingen komen voor bij mannen en omvatten hypospadias, gespleten scrotum en cryptorchidisme.

Ontwikkelingsstoornissen gaan meestal gepaard met ernstige leerstoornissen, hoewel er ook milde leerstoornissen zijn gemeld.

• Een autosomaal recessieve menselijke ziekte die wordt veroorzaakt door mutaties in het DHCR7-gen - dat codeert voor het enzym 7-dehydrocholesterolreductase (DHCR7, EC1.3.1.21), het laatste enzym in de biosynthese van cholesterol.
  • Het blokkeren van de cholesterolbiosynthese bij die stap leidt tot abnormale stationaire accumulatie van dehydrosterolen
    • met name 7-dehydrocholesterol (7DHC) en 8-dehydrocholesterol (8DHC), en rverhoogde cholesterolgehaltes in alle lichaamsweefsels en -vloeistoffen
    • 7DHC is zeer reactief en leidt tot biologisch actieve oxysterolen
  • de ernst van de ziekte varieert van in utero of vroege postnatale dood tot milde symptomen
    • Overlevenden vertonen meestal een reeks fenotypische afwijkingen (dysmorfologieën), evenals matige tot ernstige neurologische, neurosensorische en cognitieve afwijkingen en een verminderde levensduur.

Behandeling

• De huidige zorgstandaard is cholesterolsuppletie via de voeding.
  • voorziet in het ontbrekende of verminderde eindproduct van de pathway (cholesterol), maar zou ook moeten zorgen voor feed-back remming van de de novo pathway, waardoor verdere productie en afwijkende accumulatie van cholesterol precursoren wordt geremd.
    • de behandeling heeft een variabele, en meestal minimale tot bescheiden, klinische werkzaamheid (1)
      • het gebruik van statines (bijv. simvastatine), alleen of in combinatie met cholesterolsuppletie is ook geëvalueerd, met als achterliggende gedachte dat een statine de de novo-vorming en ophoping van afwijkende dehydrosterolen blokkeert, terwijl exogeen cholesterol opnieuw het ontbrekende vereiste eindproduct van de route zou leveren
• Behandeling met antioxidanten kan bij deze aandoening nuttig zijn.

Referentie:

• Svoboda MD, Christie JM, Eroglu Y, Freeman KA, Steiner RD. Behandeling van het Smith-Lemli-Opitz syndroom en andere sterolafwijkingen. Am J Med Genet C Semin Med Genet. 2012;160C:285-294
• Fliesler SJ. Antioxidanten: The Missing Key to Improved Therapeutic Intervention in Smith-Lemli-Opitz Syndrome? Hereditary Genet. 2013 Dec 1;2(2):119.