Spinale spieratrofie

Spinale musculaire atrofie is een van de meest voorkomende genetische doodsoorzaken tijdens de kindertijd.

De term spinale musculaire atrofie (SMA) verwijst naar een groep genetische aandoeningen die allemaal gekenmerkt worden door degeneratie van voorste hoorncellen en resulterende spieratrofie en -zwakte.

• de meest voorkomende SMA, die meer dan 95% van de gevallen uitmaakt, is een autosomaal recessieve aandoening die het gevolg is van een homozygote deletie of mutatie in het 5q13-gen voor de overleving van motorneuronen (SMN1)
• veroorzaakt door degeneratie van voorhoorncellen in het ruggenmerg en wordt gekenmerkt door progressieve spierzwakte
• andere delen van het perifere zenuwstelsel, zoals de neuromusculaire junctie (NMJ) en mogelijk spieren en andere organen, kunnen ook aangetast zijn.

Incidentie

• de incidentie van SMA is 1:11.000 levendgeborenen (1)

Prevalentie

• prevalentie van dragerschap is ongeveer 1 op 54 (1)

Spierzwakte bij SMA komt voornamelijk voor in de axiale en proximale spiergroepen, waarbij de onderste ledematen meer aangetast zijn dan de bovenste ledematen.

• in ernstigere gevallen van SMA zijn ook de tussenribspieren verzwakt, meestal met relatieve ontlasting van het middenrif
• overleving hangt voornamelijk af van de ademhalingsfunctie en niet noodzakelijk van de motoriek
• er is vaak een fijne tremor in de vingers
• hoewel het gezicht vaak gespaard blijft, zijn tongfasciculaties en gezichtszwakte geen ongewone bevindingen

De cognitieve functie van mensen met SMA is normaal.

Elektrofysiologisch onderzoek toont denervatie en reïnnervatie.

Ernst

• De klinische ernst van SMA correleert omgekeerd evenredig met het SMN2 genkopiegetal en varieert van extreme zwakte en paraplegie bij kinderen tot milde proximale zwakte op volwassen leeftijd.
• het natuurlijke beloop van SMA is complex en variabel
  • Er zijn klinische subgroepen gedefinieerd op basis van de best bereikte motorische functie tijdens de ontwikkeling - ook ziekte van Werdnig-Hoffmann genoemd, fataal met begin tijdens de babytijd - ook tussenvorm SMA genoemd, begin tijdens de kindertijd - ook ziekte van Kugelberg-Welander genoemd, begin tijdens de adolescentie.
    • Type 1 SMA kinderen zitten nooit zelfstandig
    • Type 2 SMA kinderen zitten op een bepaald moment tijdens hun kindertijd, maar lopen nooit zelfstandig
    • Type 3 SMA kinderen en volwassenen kunnen op een bepaald moment in hun kinderjaren zelfstandig lopen

Spieratrofie is het gevolg van degeneratie van de hersenzenuwkernen en voorhoorncellen en het falen van de alfamotorneuronen om de spieren goed te innerveren.

In de ernstigste gevallen van SMA treedt de dood op binnen het eerste levensjaar.

Andere vormen van SMA zijn

• niet-progressieve SMA
• distale SMA
• facioscapulohumerale, scapuloperoneale en segmentale SMA

Epitegromab (SRK-015)

• is een selectieve remmer van de activering van myostatine, een lid van de TGF-bèta superfamilie van groeifactoren, die voornamelijk tot expressie komt in skeletspiercellen, en de afwezigheid van het myostatinegen wordt geassocieerd met een toename in spiermassa en spierkracht
• is een antipromyostatine monoklonaal antilichaam in ontwikkeling om de motorische functie te verbeteren bij patiënten met spinale musculaire atrofie (3)

Risdiplam

• is een kleine molecule die SMN2 door twee plaatsen te binden in SMN2 pre-mRNA: 5' splice site (5' ss) van intron 7 en exonische splicing enhancer 2 (ESE2) in exon 7
• de unieke specificiteit van het binden van twee plaatsen verhoogt de niveaus van het volledige SMN mRNA en eiwit, terwijl de invloed op het splicen van ander pre-mRNA wordt verminderd en de mogelijkheid van off-target effecten wordt vermeden.
• in een onderzoek met kinderen met SMA type 1 resulteerde risdiplam in hogere percentages kinderen die motorische mijlpalen haalden en verbeteringen in de motorische functie vertoonden dan de percentages die in historische cohorten werden waargenomen (4)
• Risdiplam wordt aanbevolen als optie voor de behandeling van 5q spinale musculaire atrofie (SMA) bij mensen van alle leeftijden met een klinische diagnose van SMA type 1, 2 of 3 of met pre-symptomatische SMA en 1 tot 4 SMN2 kopieën (5)
• er is aangetoond dat zuigelingen tot 6 weken oud met genetisch gediagnosticeerde SMA die behandeld werden met risdiplam vóór de ontwikkeling van klinische tekenen of symptomen betere functionele en overlevingsresultaten bleken te hebben na 12 en 24 maanden dan onbehandelde zuigelingen in onderzoeken met een natuurlijke geschiedenis (6)

Onasemnogene abeparvovec

• wordt aanbevolen als optie voor de behandeling van presymptomatische 5q spinale musculaire atrofie (SMA) met een biallelische mutatie in het SMN1-gen en maximaal 3 kopieën van het SMN2-gen bij baby's jonger dan 12 maanden (7)

Referenties:

1. Sugarman EA, et al. Pan-ethnic carrier screening and prenatal diagnosis for spinal muscular atrophy: clinical laboratory analysis of >72,400 specimens. Eur J Hum Genet. 2012; 20(1):27-32.
2. Kolb JS, Tissel SpinalJT. Spieratrofie. Neurol Clin. 2015 November; 33(4): 831-846.
3. Barrett D, Bilic S, Chyung Y, Cote SM, Iarrobino R, Kacena K, Kalra A, Long K, Nomikos G, Place A, Still JG, Vrishabhendra L. A Randomized Phase 1 Safety, Pharmacokinetic and Pharmacodynamic Study of the Novel Myostatin Inhibitor Apitegromab (SRK-015): Een potentiële behandeling voor spinale musculaire atrofie. Adv Ther. 2021 May 8. doi: 10.1007/s12325-021-01757-z.
4. Darras BT et al. Risdiplam-treated Infants with Type 1 Spinal Muscular Atrophy versus Historical Controls. N Engl J Med 2021; 385:427-435.
5. NICE (december 2023). Risdiplam voor de behandeling van spinale musculaire atrofie.
6. Finkel RS et al. Risdiplam in Presymptomatische Spinale Musculaire Atrofie. NEJM 13 augustus 2025.
7. NICE (april 2023). Onasemnogene abeparvovec voor de behandeling van presymptomatische spinale musculaire atrofie.