Genetica van spinale musculaire atrofie

Spinale musculaire atrofie (SMA) is een autosomaal recessieve aandoening die wordt gekenmerkt door verlies van motorneuronen in het ruggenmerg en de hersenstam.

• progressieve spierzwakte en atrofie ontstaan meestal in de kindertijd of vroege kinderjaren na een variabele periode van normale ontwikkeling

Een tekort aan SMN is geassocieerd met SMA

• veroorzaakt door de homozygote deletie van de SMN1 gen - is in kaart gebracht op chromosoom 5q11.2-13.3
• het verwijderde gen resulteert in een tekort aan SMN-eiwit (survival motor neuron)
• chromosoom 5q11.2-13.3 bevat het gedupliceerde SMN1 en SMN2 genen
  • SMN1 en SMN2 genen zijn bijna identiek, maar een cruciaal C tot T nucleotide verschil in exon 7 resulteert in de uitsluiting van exon 7 van de meeste SMN2 boodschapper ribonucleïnezuur (mRNA) kopieën
  • de functionele SMN1 gen, dat wordt omgezet in volledig mRNA dat het grootste deel van het stabiele SMN eiwit produceert, ontbreekt bij mensen met SMA
  • de SMN2 gen, dat voor 80% tot 90% is getranscribeerd in een afgeknotte vorm zonder exon 7, produceert alleen restniveaus van volledig SMN mRNA en eiwit
  • De klinische ernst van de ziekte is gerelateerd aan het aantal kopieën van het SMN2 genen - als de SMN-productie van SMN1, SMN2 fenotypisch de ernst van SMA, met SMN2 dosering omgekeerd evenredig is met de ernst van de ziekte

De cellulaire functies van het SMN eiwit zijn meervoudig, waaronder:

• assemblage van ribonucleoproteïne (RNP),
• motor axon uitgroei en axonaal transport,
• bescherming tegen superoxide dismutase 1 (SOD1) giftigheid,
• endocytose,
• en ubiquitine homeostase.

Referentie:

• Thompson, TG. et al. (1995). Een nieuw cDNA detecteert homozygote microdeleties in meer dan 50% van type I spinale musculaire atrofie patiënten. Nature Genet. 9, 56-62.
• Lefebvre, S. et al. (1995). Identification and characterisation of a spinal muscular atrophy-determining gene. Cell 80, 1-20.
• Roy, N. et al. (1995). The gene for neuronal apoptosis inhibitory protein is partially deleted in individuals with spinal muscular atrophy. Cell 80, 21.
• Bassell GJ, Rossoll W. Spinal Muscular Atrophy and a Model for Survival of Motor Neuron Protein Function in Axonal Ribonucleoprotein Complexes.Results Probl Cell Differ. 2009; 48: 289-326.
• Swoboda KJ. SMN-targeted therapeutics for spinal muscular atrophy: are we SMArt enough yet?J Clin Invest. 2014 Feb 3; 124(2): 487-490.