CF transmembrane conductance regulator (CFTR)-modulatoren bij taaislijmziekte (CF)

Cystic fibrosis (CF) is een dodelijke erfelijke ziekte die wordt veroorzaakt door mutaties in de CF transmembrane conductance regulator (CFTR) gen, die leiden tot een verminderde expressie, functie, stabiliteit of een combinatie hiervan van mRNA en eiwit van CFTR.

• hoewel CF leidt tot veelzijdige klinische verschijnselen, is de ademhalingsaandoening de belangrijkste oorzaak van morbiditeit en mortaliteit bij deze patiënten
• De levensverwachting van CF-patiënten is aanzienlijk toegenomen dankzij vroege diagnose en verbeteringen in symptomatische therapeutische regimes.

Sinds de ontdekking van het CFTR gen in 1989, zijn er enorme inspanningen geleverd om therapieën te ontwikkelen die meer stroomopwaarts in de pathogenesecascade werken, om zo de onderliggende stoornissen veroorzaakt door CFTR-mutaties te overwinnen.

• In deze lijn heeft de vooruitgang in high-throughput screenings op basis van cellen de snelle opsporing van CFTR modulatoren vergemakkelijkt.
• Modulerende medicijnen hebben het vermogen om de functionele expressie van specifieke CF-veroorzakende mutaties te verbeteren of zelfs te herstellen, en ze zijn in vijf hoofdgroepen ingedeeld, afhankelijk van hun effecten op CFTR-mutaties:
  • potentiators
    • ongeveer 5% van de CF-veroorzakende mutaties leiden tot een verminderde gating of geleiding van het CFTR-kanaal als primaire defecten (klassen III en IV)
      • R117H, R334W, R347P en G551D behoren tot de meest voorkomende mutaties die dergelijke afwijkingen veroorzaken en worden in respectievelijk 1,3%, 0,3%, 0,4% en 2,1% van de CF-allelen aangetroffen.
    • Potentiators zijn stoffen die de waarschijnlijkheid dat het kanaal opengaat herstellen of zelfs verbeteren, waardoor CFTR-afhankelijke aniongeleiding mogelijk wordt.
      
      
  • correctoren
    • de meeste CF-patiënten zijn drager van een foutieve CFTR-mutatie, aangezien F508del de meest voorkomende CF-veroorzakende mutatie is (klasse II)
      • andere veel voorkomende mutaties die een dergelijke afwijking veroorzaken zijn G85E, I507del, R560T en N1303K (gevonden in respectievelijk 0,4%, 0,5%, 0,2% en 1,6% CF-allelen).
    • correctors zijn stoffen die de vouwing, verwerking en transport naar de PM van een CFTR mutant redden.
      • Hoewel deze stoffen via verschillende mechanismen kunnen werken, verbeteren ze meestal de stabiliteit van de eiwitconformatie tijdens het vouwproces van de ER.
        
        
  • stabilisatoren
    • hoewel bepaalde CFTR-mutanten functioneel zijn en aanwezig zijn op het plasmamembraan (PM), kan het eiwit toch een aanzienlijke vermindering van de halfwaardetijd vertonen (klasse VI), waarschijnlijk als gevolg van versnelde endocytose en/of verminderde recycling
      • incubatie bij lage temperatuur redt CFTR in cellen met F508del-expressie (r.F508del), maar het eiwit vertoont nog steeds een verminderde stabiliteit en wordt snel verwijderd door perifere kwaliteitscontrolemechanismen
      • in feite kan omgevingsstress ook leiden tot destabilisatie en internalisatie van WT-CFTR
    • stabilisatoren zijn middelen die CFTR verankeren in de PM, waardoor verwijdering en afbraak door lysosomen wordt voorkomen
      
      
  • doorgeefluiken
    • een significante fractie van de CF-veroorzakende mutaties zijn in-frame nonsens-, frameshift- en splicing-varianten die een voortijdig terminatiecodon (PTC) in het CFTR-mRNA introduceren, waardoor de synthese van CFTR-eiwitten stopt of waardoor verkorte, afgeknotte vormen vertaald worden (klasse I)
    • PTC's zijn ook onderhevig aan nonsense-gemedieerd mRNA verval (NMD), wat resulteert in een substantiële afname van de hoeveelheid CFTR transcripten.
      • ongeveer 10% van de CF-patiënten wereldwijd is drager van een PTC-mutatie, waarbij G542X en W1282X de meest voorkomende PTC-varianten in CF-allelen zijn (respectievelijk 2,5% en 1,2%)
    • doorleesagentia zijn verbindingen die een ribosomaal "overlezen" van een PTC induceren, waardoor op die plaats een vreemd aminozuur kan worden opgenomen en de vertaling naar het normale einde van het transcript kan worden voortgezet.
      
      
  • versterkers
    • Sommige CF-veroorzakende mutaties leiden tot een verminderde synthese of rijping van het CFTR-eiwit.
      • de 3849+10kbC>T, 2789+5G>A en A455E zijn veel voorkomende mutaties die dergelijke afwijkingen veroorzaken (klasse V) en worden in respectievelijk 0,8%, 0,7% en 0,4% van de CF-allelen aangetroffen.
      • amplifiers zijn stoffen die de expressie van CFTR-mRNA verhogen en daarmee de biosynthese van het CFTR-eiwit.

Referentie:

• Lopes-Pacheco M. CFTR modulatoren: Het veranderende gezicht van taaislijmziekte in het tijdperk van Precision Medicin. Front Pharmacol. 2019; 10: 1662.