Acute hepatische porfyrie (AHP)

Acute hepatische porfyrie (AHP) is een zeldzame erfelijke stofwisselingsziekte die wordt veroorzaakt door een tekort aan enzymen die nodig zijn om hem te maken.

• gekenmerkt door hoge niveaus van porfyrine-precursoren, waaronder delta-aminolevulinezuur en porfobilinogeen, in de lever en andere weefsels
• hoge niveaus van deze stoffen beschadigen zenuwcellen en kunnen acute aanvallen van fysieke pijn uitlokken
• acute aanvallen zijn zeer zeldzaam voor de puberteit en beginnen meestal tussen 15 en 35 jaar
• komen vaker voor bij vrouwen, die een verhoogd risico lopen op een acute aanval tijdens of na de zwangerschap.
• acute aanvallen worden vaak uitgelokt door factoren zoals drugs, alcohol, hormonen en infecties
• AHP is levensbedreigend omdat het tijdens acute aanvallen kan leiden tot aanvallen en verlamming
• kan op lange termijn invaliderend zijn door chronische pijn, vermoeidheid, misselijkheid en braken. AHP is progressief, waarbij de frequentie en de ernst van de aanvallen in de loop van de tijd toenemen
• de aandoening verschilt van persoon tot persoon
• er zijn 4 typen AHP (1,2):
  • acute intermitterende porfyrie
    • Acute intermitterende porfyrie is de meest voorkomende vorm van AHP in het Verenigd Koninkrijk en heeft de hoogste symptoomlast (3)
  • erfelijke coprofyrie,
  • variegaatporfyrie
  • aminolevulinaat dehydratase porfyrie - de zeldzaamste vorm, aminolevulinezuur dehydratase porfyrie (ADP), waarvan slechts zes duidelijke gevallen zijn gerapporteerd (1).

Prevalentie van symptomatische AHP

• naar schatting 1 op 100.000 mensen in Europa, wat overeenkomt met ongeveer 560 mensen in Engeland
• de meeste mensen herstellen na 1 aanval of een paar aanvallen, maar aanvallen kunnen terugkomen bij ongeveer 10% van de mensen
• mensen met terugkerende ernstige aanvallen hebben vaak chronische klachten en herstellen mogelijk niet volledig van een aanval
• volgens de National Acute Porphyria Service zijn er in het Verenigd Koninkrijk 27 mensen in behandeling voor terugkerende ernstige aanvallen.

Behandeling van AHP:

• Behandelingsopties voor AHP zijn gericht op het voorkomen van aanvallen of het beheersen van symptomen.
  • omvatten pijnbestrijding, stoppen met medicatie die de symptomen zou kunnen uitlokken, gonadotrophin releasing hormone (GnRH)-analogen voor door hormonen veroorzaakte aanvallen bij vrouwen, en orale of intraveneuze glucose voor acute aanvallen
  • Hemarginaat is geïndiceerd voor de behandeling van acute aanvallen van AHP.
    • ook gebruikt buiten de vergunning voor het in de handel brengen om aanvallen te voorkomen
  • levertransplantatie kan een optie zijn voor sommige mensen met terugkerende ernstige aanvallen wanneer andere behandelingsopties niet hebben gewerkt
  • givosiran wordt aanbevolen als een optie voor de behandeling van acute hepatische porfyrie (AHP) bij volwassenen en jongeren van 12 jaar en ouder, alleen als:
    • ze klinisch bevestigde ernstige terugkerende aanvallen hebben (4 aanvallen of meer binnen 12 maanden)
    • is een klein storend ribonucleïnezuur dat de productie van delta-aminolevulinezuur synthase 1 door de lever onderdrukt. Dit verlaagt het niveau van toxische precursoren van porfyrine.

Opmerkingen:

• geaccumuleerde precursoren worden uitgescheiden in de urine, in de feces, of in beide - afhankelijk van hun oplosbaarheid - en het meten van hun niveau is de basis van de biochemische diagnose en typering van porfyrie
• heem
  • is het eindproduct van de pathway
  • is essentieel voor de synthese van hematoproteïnen zoals hemoglobine, myoglobine, microsomale cytochromen, catalase en anderen
    • die allemaal een belangrijke rol spelen bij zuurstoftransport en/of oxidatiereductiereacties
    • het grootste deel van de heemsynthese bij de mens (80%) vindt plaats in erytropoëtische cellen, terwijl ongeveer 15% wordt geproduceerd in de leverparenchymcellen
  • de belangrijkste plaats van controle is de eerste stap in de synthese, de vorming van ALA
    • gekatalyseerd door het enzym ALA synthase (ALAS), dat twee subtypes heeft
      • ALAS1, de alomtegenwoordige, gecodeerd op chromosoom 3,
      • ALAS2, erytroïde-specifiek, gecodeerd op chromosoom X
      • in het erytropoëtische weefsel wordt de regulatie van de heemsynthese beïnvloed door de erytroïde differentiatie en de beschikbaarheid van erytropoëtine en ijzer
      • in de lever staat ALAS1 onder negatieve feedbackregulatie door de intracellulaire heempool
    • de spiegels van delta-aminolevulinaat zijn verhoogd bij alle patiënten met porfyrie omdat de feedbackinhibitie van d-ALA synthase door haem wegvalt
    • hem voorkomt gewoonlijk de translatie van d-ALA synthase door activering van een eiwit dat bindt aan de 5'-onvertaalde regio van het mRNA
    • in acute porfyrie is de activiteit van porfobilinogeen deaminase normaal of laag, wat resulteert in de accumulatie van porfobilinogeen (PBG). De combinatie van hoge d-ALA en PBG resulteert in de buikpijn en neuropsychiatrische kenmerken
    • bij niet-acute porfyrie is de gevoeligheid van PBG-deaminase verhoogd en hoopt PBG zich dus niet op. Er zijn specifieke defecten in het daaropvolgende metabolisme van proto-porfyrines. Accumulatie van protoporfyrines veroorzaakt de lichtgevoeligheid.

Referentie:

• Edel Y, Mamet R. Porphyria: Wat is het en wie moet worden geëvalueerd? Rambam Maimonides Med J. 2018;9(2):e0013. Gepubliceerd 2018 apr 19. doi:10.5041/RMMJ.10333
• Karim Z, Lyoumi S, Nicolas G, Deybach JC, Gouya L, Puy H. Porfyrieën: een update uit 2015. Clin Res Hepatol Gastroenterol. 2015;39:412-425
• NICE (november 2021). Givosiran voor de behandeling van acute hepatische porfyrie