Porfyrie

De porfyrieën zijn een groep aandoeningen die worden veroorzaakt door defecten in de synthese van hem.

Leverporfyrieën:

• acute intermitterende porfyrie (AIP)
• variegaatporfyrie (VP)
• erfelijke coprofyrie (HCP)
• aminolevulinezuur dehydratase porfyrie (ADP), waarvan slechts zes duidelijke gevallen zijn gemeld (1)
• porfyrie cutanea tarda (PCT)

Erytropoëtische porfyrieën:

• erytropoëtische porfyrie (EP)
• erytropoëtische protoporfyrie (EPP)
• erytropoëtische coproporfyrie (ECP)

Lever / erytropoëtisch:

• hepato-erytropoëtische porfyrie (HEP)

Bij hepatische porfyrieën is er een overmatige hepatische productie van porfobilinogeen. Bij erytropoëtische porfyrie is er een verhoogde productie van porfyrines in rode bloedcellen door enzymtekort.

Een bruikbare classificatie verdeelt porfyrieën in acuut en niet-acuut:

• Porfyrieën zijn onderverdeeld in hepatische en erytropoëtische vormen, afhankelijk van de plaats waar het disfunctionele enzym tot expressie komt.
  • hoewel ze kunnen worden ingedeeld op basis van hun klinische manifestaties - als acute (neuroviscerale) versus niet-acute (cutane) porfyrieën
  • acute neuroviscerale vormen worden gekenmerkt door overproductie van delta-aminolevulinezuur (ALA) en porfobilinogeen (PBG), die porfyrinevoorlopers zijn, bij de eerste stappen van de heemsynthese
  • cutane porfyrieën worden gekenmerkt door accumulatie van porfyrines, die de precursors zijn bij de laatste stappen van de synthese
    
• bij sommige acute porfyrieën kunnen zowel neuroviscerale als cutane symptomen aanwezig zijn (2)

Opmerkingen:

• geaccumuleerde precursoren worden uitgescheiden in de urine, in de feces, of in beide - afhankelijk van hun oplosbaarheid - en het meten van hun niveau is de basis van de biochemische diagnose en typering van porfyrie
• heem
  • is het eindproduct van de pathway
  • is essentieel voor de synthese van hematoproteïnen zoals hemoglobine, myoglobine, microsomale cytochromen, catalase en andere
    • die allemaal een belangrijke rol spelen bij zuurstoftransport en/of oxidatiereductiereacties
    • bij de mens vindt het grootste deel van de heemsynthese (80%) plaats in erytropoëtische cellen, terwijl ongeveer 15% wordt geproduceerd in de leverparenchymcellen
  • de belangrijkste plaats van controle is de eerste stap in de synthese, de vorming van ALA
    • gekatalyseerd door het enzym ALA synthase (ALAS), dat twee subtypes heeft
      • ALAS1, de alomtegenwoordige, gecodeerd op chromosoom 3,
      • ALAS2, erytroïde-specifiek, gecodeerd op chromosoom X
      • in het erytropoëtische weefsel wordt de regulatie van de heemsynthese beïnvloed door de erytroïde differentiatie en de beschikbaarheid van erytropoëtine en ijzer
      • in de lever staat ALAS1 onder negatieve feedbackregulatie door de intracellulaire heempool
    • de spiegels van delta-aminolevulinaat zijn verhoogd bij alle patiënten met porfyrie omdat de feedbackinhibitie van d-ALA synthase door haem wegvalt
    • hem voorkomt gewoonlijk de translatie van d-ALA synthase door activering van een eiwit dat bindt aan de 5'-onvertaalde regio van het mRNA
    • in acute porfyrie is de activiteit van porfobilinogeen deaminase normaal of laag, wat resulteert in de accumulatie van porfobilinogeen (PBG). De combinatie van hoge d-ALA en PBG resulteert in de buikpijn en neuropsychiatrische kenmerken
    • bij niet-acute porfyrie is de activiteit van PBG-deaminase verhoogd en hoopt PBG zich dus niet op. Er zijn specifieke defecten in het daaropvolgende metabolisme van proto-porfyrines. Accumulatie van protoporfyrie veroorzaakt de lichtgevoeligheid

Referentie:

1. Karim Z, Lyoumi S, Nicolas G, et al; Porphyrias: Een update voor 2015. Clin Res Hepatol Gastroenterol. 2015 Jul 1. pii: S2210-7401(15)00120-5.
2. Edel Y, Mamet R. Porphyria: Wat is het en wie moet worden geëvalueerd? Rambam Maimonides Med J. 2018;9(2):e0013. Gepubliceerd 2018 Apr 19. doi:10.5041/RMMJ.10333