Advies om het risico op leverschade met cladribine te minimaliseren

Cladribine: advies om het risico op ernstig leverletsel te minimaliseren

Cladribine is een nucleoside-analoog dat depletie van lymfocyten veroorzaakt

• Cladribine is een deoxyadenosine analoog prodrug dat bij voorkeur lymfocyten uitput, belangrijke cellen die ten grondslag liggen aan de pathogenese van multiple sclerose (MS) (2):
  • cladribine heeft een langere intracellulaire verblijftijd (door zijn resistentie tegen het purine afbrekende enzym adenosine deaminase) en wordt gefosforyleerd tot zijn actieve trifosfaatgroep (CdATP) door intracellulair deoxycytidine kinase (DCK).
    • Het proces verloopt vooral goed in lymfocyten, vanwege hun hoge DCK-niveaus en lage niveaus van 5-nucleotidase (5-NTase; een enzym dat CdATP defosforyleert en inactiveert).

Het is in het Verenigd Koninkrijk toegelaten voor de behandeling van volwassenen met zeer actieve recidiverende multiple sclerose, zoals gedefinieerd door klinische of beeldvormingskenmerken.

Een recente Europese beoordeling van veiligheidsgegevens heeft 16 gevallen van leverletsel na het in de handel brengen geïdentificeerd, waaronder ernstige gevallen die stopzetting vereisten en één fataal geval van leverfalen bij een patiënt met een alcoholgerelateerde leverziekte die een tuberculosebehandeling met isoniazide onderging (1).

• binnen de onderzochte gevallen van leverbeschadiging waren er zeldzame meldingen van geelzucht en serumtransaminasespiegels hoger dan 1000 IE/L
  • De meeste gevallen hadden echter milde klinische symptomen.

Een klein aantal gevallen van leverschade is ook gezien in klinische onderzoeken. In sommige van deze gevallen ontwikkelden patiënten significant verhoogde serumtransaminasespiegels gerelateerd aan de behandeling.

• Deze ernstige voorvallen verdwenen binnen 4 maanden nadat cladribine werd gestaakt (in de gevallen waarin een definitieve uitkomst werd gemeld). Bij één patiënt werden alternatieve oorzaken uitgesloten en bij geen van hen was een leverbiopsie nodig. Gegevens van klinische onderzoeken wezen niet op een dosisafhankelijk effect.
• De tijd tot het optreden van leverschade varieerde, waarbij de meeste gevallen zich binnen 8 weken na aanvang van de eerste behandelingskuur voordeden. Sommige patiënten hadden onderliggende leveraandoeningen of een voorgeschiedenis van leverschade gerelateerd aan andere geneesmiddelen.
• Er is geen oorzakelijk mechanisme geïdentificeerd.

Advies voor professionals in de gezondheidszorg:

• een klein aantal gevallen van klinisch significant leverletsel is gemeld tijdens de behandeling met cladribine voor multiple sclerose
• de meeste voorvallen deden zich voor binnen 8 weken na aanvang van de eerste behandelingskuur met cladribine
• controleer voor het starten van cladribine of er een voorgeschiedenis is van leveraandoeningen, inclusief leverletsel gerelateerd aan andere geneesmiddelen
• leverfunctietesten (inclusief totale bilirubine) controleren vóór elke behandelingskuur in jaar 1 en 2; en, indien klinisch noodzakelijk, tijdens de behandeling
• dringend de leverfunctietests (inclusief bilirubine) controleren bij patiënten met symptomen of tekenen van leverschade
• de behandeling met cladribine staken of onderbreken bij patiënten met leverfunctiestoornissen of onverklaarde stijgingen van leverenzymen
• alle vermoedelijke bijwerkingen van cladribine melden op een gele kaart

Advies voor zorgverleners om te geven aan patiënten en verzorgers

• de behandeling met cladribine voor multiple sclerose is in verband gebracht met een risico op ernstig leverletsel - deze ernstige voorvallen zijn zeldzaam en hebben zich het meest voorgedaan in de 8 weken na aanvang van de eerste behandeling
• bloedtesten om uw leverfunctie te controleren zijn nodig voor het begin van elke behandelingskuur; u kunt ook testen nodig hebben tijdens elke behandeling als uw arts denkt dat ze nodig zijn
• neem onmiddellijk contact op met uw arts als u tekenen van leverproblemen krijgt, zoals pijn in de rechterbovenhoek van uw maag, vergeling van uw huid of het witte gedeelte van uw ogen, verlies van eetlust, zich ziek voelen of zijn, donkere urine of wijdverspreide jeuk
• lees aandachtig de patiëntenhandleiding van uw arts en de bijsluiter bij uw geneesmiddel; houd ze bij de hand voor het geval u ze nog eens moet lezen.

Referentie:

• MHRA. Cladribine (Mavenclad): nieuw advies om het risico op ernstig leverletsel te minimaliseren Drug Safety Update volume 15, issue 8: maart 2022: 1. Cladribine (Mavenclad): nieuw advies om het risico op ernstig leverletsel te minimaliseren.
• Deeks E. Cladribine tabletten: A Review in Relapsing MS.CNS Drugs. 2018; 32(8): 785-796