Fenfluramine bij het Dravetsyndroom

Het Dravetsyndroom (DS) is een zeldzame epileptiforme aandoening die zich typisch voordoet in het eerste levensjaar van een zich normaal ontwikkelende zuigeling.

• wordt gekenmerkt door meerdere langdurige aanvallen die vaak resistent zijn tegen de huidige anti-epileptische geneesmiddelen (AED).

Fenfluramine (3-trifulormethyl-N-ethylamfetamine)

• is een amfetaminederivaat dat voornamelijk het serotoninepeil beïnvloedt.
• werd aanvankelijk voorgeschreven in de jaren 1960 als een eetlustremmer op de markt gebracht als een middel om gewicht te verliezen
• is een amfetaminederivaat waarvan sinds 1980 is vastgesteld dat het anti-epileptische effecten heeft (2)
  • Fenfluramine behandelt aanvallen vermoedelijk door regulatie van serotoninesignalering
  • ongewervelde diermodellen met SCN1A-mutaties laten activiteit zien op 5-HT1D- en 5-HT2C-receptoren
• werd van de markt gehaald vanwege de associatie met hartklevopathieën (1)
  • medicatie werd populair in de jaren 1990 als eetlustremmer, maar werd van de markt gehaald vanwege cardiovasculaire complicaties bij hoge doses (2)
• met betrekking tot het gebruik bij het Dravetsyndroom (1):
  • het succes van de gerandomiseerde controletests suggereert dat de toevoeging van fenfluramine aan de huidige AED-regimes kan leiden tot een betere controle van aanvallen bij patiënten met het Dravetsyndroom
  • bijwerkingen van fenfluramine blijken beheersbaar te zijn en de bezorgdheid over valvopathieën is niet reproduceerbaar met fenfluramine in lage dosis
  • gewichtsverlies was een milde bijwerking die goed verdragen zou moeten worden als een patiënt een vermindering van aanvallen ervaart (2)

NICE stelt:

• Fenfluramine wordt aanbevolen als aanvulling op andere anti-epileptica voor de behandeling van aanvallen geassocieerd met het Dravetsyndroom bij mensen van 2 jaar en ouder, alleen als:
  • de aanvallen niet onder controle zijn na het proberen van 2 of meer anti-epileptica
  • de frequentie van convulsieve aanvallen elke 6 maanden wordt gecontroleerd, en fenfluramine wordt gestopt als deze niet met ten minste 30% is gedaald ten opzichte van de 6 maanden voor het begin van de behandeling
  • het bedrijf fenfluramine levert volgens de commerciële regeling
• de NICE-commissie verklaart:
  • "De behandeling van het Dravetsyndroom begint vaak met een enkel anti-epilepticum zoals natriumvalproaat. Andere behandelingen kunnen dan worden toegevoegd als de aanvallen niet goed onder controle zijn. In de praktijk bestaat de standaardbehandeling vaak uit een combinatie van 3 anti-epileptica. Artsen kunnen aanvullende therapieën aanbieden zoals cannabidiol met clobazam, of fenfluramine...".

Referentie:

• Simon K, Sheckley H, Anderson CL, Liu Z, Carney PR. Een overzicht van fenfluramine voor de behandeling van patiënten met het Dravetsyndroom. Curr Res Pharmacol Drug Discov. 2021 Dec 16;3:100078.
• Pierce JG, Mithal DS. Fenfluramine: Nieuwe behandeling voor aanvallen bij het Dravetsyndroom. Pediatr Neurol Briefs. 2020 Mar 12;34:8.
• NICE (juli 2022). Fenfluramine voor de behandeling van aanvallen bij het Dravetsyndroom.